Антагонисты имидазолиновых рецепторов при гипертонии
В статье будет представлена характеристика агонистов имидазолиновых рецепторов.
Лекарственные средства, которые ослабляют центральные части симпатического контроля системы сердца и сосудов, занимают значимое место среди современных антигипертензивных препаратов.
В настоящее время актуальным является вопрос улучшения гипотензивных медикаментов центрального действия, основанный на концепции рецепторов имидазолинового типа. Уже произведено четыре селективных агониста имидазолиновых рецепторов. Препараты выпускаются под разными торговыми наименованиями. Главные средства этой группы – моксонидин («Цинт», «Физиотенз») и рилменидин («Тенаксум», «Альбарел»). Это самые популярные медикаменты, которые входят в список агонистов имидазолиновых рецепторов.
Функциональная специфика и локализация рецепторов
Рецепторы имидазолиновые принято делить на две основные группы, называющиеся I1 и I2.
Классификация, их значение и функциональные особенности составляют основу множества научных исследований.
I1-рецепторы размещаются в нейронных мембранах ствола головного мозга, почках, клетках вещества мозга надпочечников, тромбоцитах и поджелудочной железе. Как раз-таки с преимущественным рецепторным возбуждением такого типа связывается влияние современных гипотензивных средств. Рецепторы I2 типа локализуются в нейронах коры больших полушарий, тромбоцитах, клетках печени и почек. Их значение как предполагаемого объекта фармакологического влияния пока исследовано в меньшей степени.
Рассмотрим механизм действия агонистов имидазолиновых рецепторов.
Механизм действия
Главная мишень для гипотензивных препаратов – это имидазолиновые центральные рецепторы I1 типа, которые располагаются на вентролатеральном ростральном участке продолговатого мозга. Активация их приводит к уменьшению тонуса двигательного центра сосудов, снижению активности симпатических нервов, из-за чего происходит ослабление выброса из адренергических нейронов норадреналина. Дополнением к этому механизму выступает уменьшение производства надпочечниками адреналина, в которых также есть имидазолиновые рецепторы I1. Результатом такого воздействия становится уменьшение тонуса резистивных сосудов, усиление электрической стабильности миокарда и брадикардия.
Помимо прочего, имидазолиновые рецепторы размещаются на мембранах митохондрий эпителия канальцев и в почках.
Стимуляция их (большинство исследователей считает, что данные рецепторы относятся к I1 типу), которая приводит к подавлению реабсорбции натрия ионов и диуретическому влиянию, тоже вовлекается в активацию гипотензивного эффекта. Способствует этому и уменьшение производства ренина, которое обусловлено отчасти снижением симпатических влияний.
При возбуждении в в клетках β-островков Лангерганса железы поджелудочной I1-рецепторов вызывает повышенную секрецию инсулина, отвечающую на углеводную нагрузку и вызывающую гипогликемическое воздействие.
Рассмотрим наиболее эффективные агонисты имидазолиновых рецепторов.
Моксонидин («Цинт», «Физиотенз»)
Лекарственное средство почти не воздействует на α-адренорецепторы и выборочно возбуждает I1 имидазолиновые рецепторы продолговатого мозга. Тонус иннервации симпатической в результате уменьшается, из-за чего снижается общее периферическое сосудистое сопротивление и в меньшей мере – сила и частота сокращений сердца. Объем выброса сердца практически неизменен. Снижается потребность в кислороде у миокарда. Экспериментально доказано такое действие моксонидина, как кардиопротекторное. Он плавно и эффективно снижает диастолическое и систолическое давление, уменьшает степень ангиотензина-II, норадреналина и альдостерона в крови, активность ренина. Важная черта моксонидина – это предотвращение развития и снижение существующей уже у пациента гипертрофии миокарда.
Помимо прочего, препарат обладает сопутствующим действием гипогликемическим, обусловленным возбуждением имидазолиновых панкреатических рецепторов. Заключается оно в повышении доставки глюкозы в клетки, более сильном синтезе гликогена. Также установлено гиполипидемическое влияние моксинидина.
Последний отлично всасывается в тракте желудка и кишечника (примерно 90%). Через почки выводится преимущественно в неизмененной форме (через печень в меньшей степени), однако отсутствует существенная кумуляция даже при средней и легкой степени недостаточности почек. Гипотензивный эффект этого агониста имидазолиновых рецепторов продолжается около суток. Не регистрируются привыкание к моксонидину и возникновение синдрома отмены.
Показания данного средства
Симптоматическая артериальная гипертензия и гипертоническое заболевание, в особенности при сочетании со вторым типом сахарного диабета и ожирением («метаболический синдром»), а также подавление гипертонических кризов.
Каковы показания у агониста имидазолиновых рецепторов? Если лечение плановое, начальное количество моксонидина равно 0,2 мг утром раз в сутки (внутрь после или во время приема пищи). При недостаточной эффективности через две недели дозировка увеличивается до 0,4 мг по утрам либо по 0,2 мг вечером и утром. Максимальное разовое количество – 0,4 мг, за сутки – 0,6 мг. Если нарушена выделительная почечная функция, разовая дозировка – 0,2 мг, за сутки (если делить на два приема) – максимум 0,4 мг. Лекарство особенно полно и быстро всасывается также при приеме его под язык, успешно моксонидин используется при гипертонических кризах сублингвально (однократно 0,4 мг в измельченном виде), в соединении с блокаторами каналов кальция или самостоятельно, в особенности с исрадипином.
Данные Никитиной А.Н. свидетельствуют о том, что при этом через 20 минут происходит уменьшение, а через час – исчезновение шума в голове и головной боли, гиперемии лица. Давление систолическое постепенно снижается примерно на 19-20%, на 14-15 – диастолическое, на 8-10 – ЧСС.
При терапии моксонидином нужно постоянно осуществлять контроль давления.
Побочные симптомы
Этот агонист имидазолиновых рецепторов редко вызывает головокружение, ортостатическую гипотензию. Сухость в полости рта незначительная, бывает только у 7-12 % пациентов. В редких случаях отмечается небольшое седативное влияние.
Противопоказания
Атриовентрикулярная блокада второй-третьей степени, синдром слабости синусового узла, брадикардия (ниже 50 ударов в минуту), четвертая степень недостаточности кровообращения, тяжелая недостаточность почек, нестабильная стенокардия, болезнь Рейно, возрастная категория до 16-ти лет (в настоящее время отсутствует опыт использования препарата для лечения подростков и детей), облитерирующий эндартериит, лактация, паркинсонизм, беременность, эпилепсия, глаукома и психическая депрессия.
Как данный селективный агонист центральных имидазолиновых рецепторов взаимодействует с другими средствами?
Взаимодействие с прочими веществами
Повышает влияние прочих гипотензивных препаратов и может с ними сочетаться. При одновременном приеме β-адреноблокаторов и моксонидина желательно отменять первым адреноблокатор. Реже клофелина способствует усилению действия спиртных напитков, снотворных и седативных препаратов, однако лучше избегать таких сочетаний. Отлично сочетается со средствами мочегонными. Может повысить влияние гипогликемических лекарств.
Ниже описан еще один агонист имидазолиновых I1-рецепторов.
Рилменидин («Тенаксум», «Альбарел»)
Средство, представляющее производное оксазозина, обладает повышенной избирательностью взаимного действия с имидазолиновыми I1-рецепторами и в мозге, и на периферии. Гемодинамическое строение гипотензивного эффекта в основном связано с уменьшением периферического сосудистого сопротивления в целом. Монолечение рилменидином дает возможность эффективного контроля давления у 70% пациентов с гипертензией. Обычно гипотензивный эффект достигается быстро и плавно, поддерживается стабильно в течение суток благодаря длительности, достигающей суток.
Агонист имидазолиновых рецепторов по антигипертензивному эффекту не хуже тиазидовых диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, β-адреноблокаторов, при этом отличаясь отличной переносимостью и небольшим количеством побочных эффектов. Рекомендуется использование при недостаточной эффективности указанных выше средств. Нужно сказать о метаболической нейтральности рилменидина – благоприятное воздействие на функциональное почечное состояние, снижение микроальбуминарии, отсутствие отрицательных изменений обмена липидов и углеводов.
Полностью и быстро всасывается при употреблении внутрь, нет эффекта первого прохождения препарата через печень. Рилменидин метаболизируется слабо, преимущественно выводится с мочой, его концентрация у пациентов, пользующихся препаратом дольше года, почти стабильна.
В каких случаях показан?
Гипертензия артериальная, включая пожилых пациентов, при почечной недостаточности, сахарном диабете, креатининовом клиренсе как минимум 15 мл в минуту.
Препарат чаще назначается по одной таблетке (1 мг) раз в день перед приемом пищи. Если гипотензивный эффект недостаточен в течение месяца лечения, желательно увеличить дозировку до двух таблеток в сутки (утром и вечером). Терапия может быть длительной, до нескольких месяцев. При этом отмена должна быть постепенной.
Редко из-за рилменидина снижается настроение, нарушается сон и сердцебиение, появляются дискомфорт эпигастрия и астения. В единичных ситуациях регистрируются диарея или запоры, зуд, сыпь на коже, похолодание ног и рук. Сухость во рту практически не отмечается.
Противопоказания к использованию рилменидина
Беременность, тяжелая недостаточность почек, лактация, тяжелая депрессия. Особая осторожность должна быть при назначении препарата пациентам, которые недавно перенесли инфаркт миокарда или нарушение кровообращения мозга.
Взаимодействие с прочими веществами
Невозможно совмещение рилменидина с антидепрессантами, имеющими разный механизм влияния, – трициклические и ингибиторы МАО (в первом случае ослабляется гипотензивное действие). Нужно избегать сочетания препарата со спиртными напитками.
В заключение нужно сказать, что между разными селективными агонистами имидазолиновых рецепторов I1, несмотря на подобие фармакодинамики, есть значительные отличия. Учитывая опыт использования данных лекарственных средств, более широкое их внедрение в практику – это значительный резерв усиления безопасности и эффективности терапии артериальной гипертензии, в особенности при сопровождении ее сахарным диабетом.
Мы рассмотрели, как работают препараты-агонисты имидазолиновых рецепторов.
Источник
В обзоре рассмотрены возможности применения симпатолитиков нового поколения — селективных агонистов I1-имидазолиновых рецепторов в терапии артериальной гипертонии.
Введение
Препараты центрального действия одними из первых начали применяться в клинической практике для понижения артериального давления (АД). Это неудивительно, поскольку симпатической нервной системе (СНС) в патогенезе артериальной гипертонии (АГ) придавалось большое значение еще со времен нейрогенной теории Г.Ф. Ланга. Доказано, что длительное повышение тонуса СНС приводит к полиорганным поражениям у пациентов с АГ [11], поэтому ранняя и адекватная коррекция состояния СНС обоснована патогенетически. Однако позднее выяснилось, что симпатолитики первого поколения (клофелин, метилдопа, резерпин) нельзя использовать для длительной антигипертензивной терапии, поскольку они часто вызывают такие серьезные побочные эффекты, как сонливость, депрессия, сексуальные расстройства и феномен рикошета. В связи с этим их в основном применяют либо при гипертонических кризах, либо по экономическим соображениям из-за относительно низкой стоимости.
Тем не менее понимание значительной роли СНС в генезе АГ настолько укоренилось в сознании медицинской общественности, что попытки создания новых, эффективных и безопасных симпатолитиков не прекращались. Актуальность создания таких препаратов еще более возросла, когда выяснилось, что активация СНС приводит не только к повышению АД, но и к возникновению ряда других негативных эффектов: гипертрофии миокарда, дисфункции эндотелия, активации тромбоцитов, инсулинорезистентности и дислипидемии, которые значительно увеличивают риск развития осложнений у лиц с АГ [2]. Поэтому на создание новых, эффективных и безопасных препаратов центрального действия возлагали надежды, связанные не только с адекватным контролем АД, но и с коррекцией метаболических нарушений и органопротекцией.
Агонисты имидазолиновых рецепторов
С открытием имидазолиновых рецепторов и созданием их селективных агонистов открылась перспектива создания новых, эффективных и безопасных симпатолитиков. Было установлено, что имидазолиновые рецепторы находятся в двух важнейших органах регуляции АД — в головном мозге и почках [3, 4]. Они расположены в боковых ретикулярных ядрах рострального отдела продолговатого мозга и в проксимальных канальцах почек. Оказалось, что эти рецепторы реагируют не на катехоламины, а на химические соединения, сходные с имидазолином. Поэтому они получили наименование имидазолиновых рецепторов. Активация этих рецепторов на уровне головного мозга вызывает модуляцию симпатических импульсов и снижение АД, а в почках — уменьшение активности Н+/Na+-насоса и замедление реабсорбции соли и воды.
Агонисты имидазолиновых рецепторов (АИР) имеют строение, схожее с имидазолином, связываются с указанными рецепторами в головном мозге и почках. В первом случае они уменьшают симпатическую активность, это приводит к снижению периферического сопротивления сосудов, активности ренин-ангиотензиновой системы и обратному всасыванию соли и воды. Благодаря высокому сродству к имидазолиновым рецепторам АИР практически не связываются с другими адренергическими рецепторами, например с α2, вследствие чего в терапевтических дозах значительно реже вызывают побочные эффекты, характерные для других препаратов центрального действия. Как известно, появление указанных побочных эффектов связано со стимуляцией α2-адренорецепторов, через которые осуществляют свой антигипертензивный эффект как селективные (метилдопа), так и неселективные (клонидин) агонисты α2-адренорецепторов [4].
Антигипертензивное действие
Данные российских и зарубежных исследований свидетельствуют об антигипертензивной эффективности АИР, сопоставимой c эффективностью наиболее известных и широко используемых представителей основных классов антигипертензивных препаратов. У них отсутствует эффект ускользания — развития толерантности к лечению. АИР хорошо переносятся, поскольку, как уже было сказано выше, в терапевтических дозах не связываются с другими типами адренергических рецепторов [5–7]. Появление селективных АИР стало вторым рождением класса антигипертензивных препаратов центрального действия (симпатолитиков) в лечении АГ. Таким образом, после долгого перерыва симпатолитики вновь вошли в кардиологическую практику [8].
Метаболические эффекты
Особый интерес представляет анализ данных о метаболических эффектах АИР. Известно, что I3-имидазолиновые рецепторы регулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, что обусловливает дополнительные плейотропные эффекты АИР относительно углеводного обмена [9]. Одним из механизмов положительного влияния АИР на углеводный обмен является их способность индуцировать экспрессию β-субъединиц рецепторов инсулина и белка IRS-1 в тканях, что сопровождается улучшением функции сигнальных путей инсулина в скелетных мышцах и печени [10].
В классическом исследовании A. Haenni et al. с применением метода эугликемического клэмп-теста получены наиболее убедительные результаты влияния АИР на инсулинорезистентность. Установлено, что моксонидин снижает инсулинорезистентность [11]. Понижение инсулинорезистентности — важная особенность действия моксонидина помимо ведущего антигипертензивного эффекта. Мы провели исследование на базе НМИЦПМ, в которое включили пациентов с мягкой и умеренной АГ и компенсированным сахарным диабетом (СД) 2 типа. Результаты подтвердили, что моксонидин понижает инсулинорезистентность [5]. После 3-месячного лечения моксонидином уровни инсулина и глюкозы в крови, определяемые через 2 ч после стандартного завтрака (эквивалент теста на толерантность к глюкозе), достоверно снижались. Эти результаты свидетельствуют об улучшении чувствительности тканей к инсулину, поскольку для поддержания более низкого, чем до лечения, уровня глюкозы после лечения моксонидином требуется меньшее количество инсулина.
В сравнительном рандомизированном исследовании АЛМАЗ с участием 202 пациентов с инсулинорезистентностью изучали влияние моксонидина и метформина на метаболизм глюкозы. Прием моксонидина способствовал снижению уровня глюкозы натощак, инсулинорезистентности, веса пациентов, а также повышению скорости утилизации глюкозы [6]. Была также проведена оценка влияния данных препаратов на гликемический профиль у пациентов с избыточным весом, мягкой АГ, инсулинорезистентностью и нарушением толерантности к глюкозе. На фоне применения моксонидина уровень глюкозы натощак снижался менее выраженно, чем на фоне метформина, но значимо снижался уровень инсулина, при этом снижение индекса массы тела было сопоставимо на фоне применения обоих препаратов [8].
Эти эффекты селективных АИР доказаны и в ряде международных исследований. Целью крупного многоцентрового обсервационного международного исследования MERSY (Moxonidine Efficacy on blood pressure Reduction revealed in a metabolic Syndrome population) была оценка долгосрочной безопасности и эффективности моксонидина, назначаемого с целью снижения АД пациентам с АГ и метаболическим синдромом [12]. В исследование были включены мужчины и женщины (50,2 и 49,8% соответственно) с признаками абдоминального ожирения и АГ I–III степени. Продолжительность наблюдения составила 6 мес. Моксонидин назначали в дозе 0,2–0,4 мг ежедневно в монотерапии (20%) или в комбинации (80%), когда предшествовавшая антигипертензивная терапия была недостаточной для достижения целевых значений АД [8]. Систолическое и диастолическое АД снижалось в среднем на 24,5±14,3 и 12,6±9,1 мм рт. ст. соответственно. Частота достижения целевого АД <140/90 мм рт. ст. была достоверно (P<0,001) и значительно выше среди более молодых пациентов, женщин в постменопаузе и пациентов, получавших монотерапию. Отмечено также значимое улучшение показателей: массы тела (-2,1±5,4 кг), уровня глюкозы в плазме натощак (от 6,8 до 6,2 ммоль/л) и триглицеридов (от 2,4 до 2,0 ммоль/л), однако статистически значимые изменения в метаболических параметрах можно было обнаружить только при субанализе подгруппы.
В исследовании испанских ученых J. Abellаn et al. проводилась оценка эффективности моксонидина в группе амбулаторных пациентов с ожирением и АГ, плохо контролируемой при стандартной антигипертензивной терапии. Проводился анализ контроля АД после добавления моксонидина в дозе 0,4 мг к проводимой ранее терапии у 112 пациентов с ожирением, у 25 из которых был СД 2 типа. Авторы исследования отмечают выраженное снижение как систолического, так и диастолического АД в среднем на 23,0 и 12,9 мм рт. ст. соответственно. Заслуживают внимания данные о динамике клиренса креатинина. У пациентов с исходной гиперфильтрацией в результате лечения моксонидином отмечено достоверное снижение клиренса креатинина (что, возможно, объясняется снижением массы тела). Дополнительно было показано, что моксонидин характеризуется очень хорошей переносимостью и небольшим количеством лекарственных взаимодействий при одновременном приеме с другими препаратами. Таким образом, данное исследование еще раз показало эффективность и безопасность моксонидина у пациентов с АГ и сопутствующими метаболическими нарушениями.
Интерес представляет и нефропротективный эффект моксонидина. Так, показано, что моксонидин снижает уровень микроальбуминурии [13] и в малых дозах может замедлить развитие гломерулосклероза [14]. Нефропротективный эффект моксонидина отмечен в том числе у пациентов с АГ и СД 2 типа [15].
Изложенные выше факты свидетельствуют о важных положительных метаболических эффектах АИР и характеризуют их как одни из предпочтительных антигипертензивных препаратов при метаболическом синдроме. Не случайно еще в 2007 г. в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ АИР были отнесены к лучшему классу антигипертензивных препаратов по благоприятному влиянию на чувствительность тканей к инсулину [16].
Улучшение эндотелиальной функции
Еще одним свойством АИР, имеющим большое клиническое значение, является улучшение эндотелиальной функции. Как известно, дисфункция эндотелия лежит в основе различных атерогенных факторов риска, служит универсальным механизмом их реализации. Ее устранение в комбинации с антигипертензивным действием может обеспечить эффективное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений при длительной терапии АГ. Одним из показателей, позволяющих оценить состояние эндотелия, служит фибринолитическая активность плазмы крови. Известно, что нормальная фибринолитическая активность обеспечивается балансом тканевого активатора плазминогена и его ингибитора (PAI-1), которые синтезируются в клетках эндотелия. Увеличение синтеза PAI-1 приводит к снижению фибринолитической активности и повышению риска прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. На фоне терапии моксонидином у пациентов с АГ установлено достоверное снижение уровня PAI-1, обусловленное, возможно, уменьшением инсулинорезистентности и активности симпатоадреналовой системы [17]. Также обнаружено снижение в плазме уровня тромбомодулина — гликопротеина клеточных мембран эндотелиальных клеток, который является рецептором для тромбина и появляется в плазме крови при повреждении эндотелия. Поэтому уменьшение тромбомодулина на фоне терапии моксонидином, вероятно, связано с поддержанием целостности эндотелия сосудов [18].
Заключение
Результаты российских и зарубежных исследований показали, что селективные агонисты I1-имидазолиновых рецепторов не только обеспечивают адекватный и долгосрочный контроль АД, но и обладают рядом положительных метаболических эффектов, в числе которых: уменьшение инсулинорезистентности, увеличение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), улучшение функции эндотелия и фибринолитической активности плазмы крови. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ отмечается, что важное свойство моксонидина заключается в положительном влиянии на углеводный и липидный обмен. Моксонидин повышает чувствительность тканей к инсулину за счет улучшения инсулинозависимого механизма транспорта глюкозы в клетки, снижает уровень инсулина, лептина и глюкозы в крови, уменьшает содержание триглицеридов и свободных жирных кислот, повышает уровень холестерина ЛПВП. У пациентов с избыточной массой тела прием моксонидина приводит к снижению веса. Моксонидин обладает органопротективным действием: уменьшает ГЛЖ, улучшает диастолическую функцию сердца, когнитивные функции мозга, снижает микроальбуминурию [8]. Моксонидин может быть назначен для лечения АГ у больных с метаболическим синдромом или СД 2 типа в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или блокаторами рецепторов ангиотензина, антагонистами кальция. Абсолютными противопоказаниями к назначению АИР являются синдром слабости синусового узла, брадикардия <50 уд./мин, хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, острый коронарный синдром [18]. Комментируя новые Европейские рекомендации по АГ 2018 г., российские эксперты подчеркивают необходимость применения АИР при метаболическом синдроме и инсулинорезистентности [19]. Таким образом, сегодня положительные метаболические эффекты и органопротекция АИР получили официальное признание.
Ярким представителем данной группы препаратов является Моксонитекс (моксонидин производства компании «Сандоз»). Актуальность использования в клинической практике качественных и доступных по цене препаратов дополнительно подчеркнута в Европейских рекомендациях по АГ 2018 г. для сохранения приверженности пациентов антигипертензивной терапии.
Источник