Блокаторы ренина для лечения гипертонии

Из статьи вы узнаете о препаратах, которые применяются при лечении артериальной гипертензии, относятся к группе ингибиторов ренина, механизме действия, показаниях и противопоказаниях к применению, побочных эффектах.

Механизм действия препаратов

Ингибиторы ренина – лекарственные препараты, которые при введении в организм способны контактировать с ренином, инактивируя ферментативную активность вещества. Ренин в связке с ингибитором утрачивает способность расщеплять ангиотензиноген до АТ1, при этом процесс коррелируется АТ2 и снижением артериального давления.

В настоящее время артериальная гипертензия считается одним из наиболее распространенных и опасных своими осложнениями заболеваний сердечно-сосудистой системы. Поэтому фармакологические наработки в этой области ведутся постоянно. Научно доказано, клинически подтверждено: при гипертонии происходит увеличение в крови ренина – специфического протеолитического фермента почек. Поэтому проводится множество экспериментов по синтезу лекарств, способных снижать его количество в кровотоке.

В синтезе ренина принимает участие симпатический отдел вегетативной нервной системы. На концентрацию вещества влияет гипоксия нефронов, уменьшение общего объема циркулирующей крови. Все эти факторы приводят к стойкому, длительному росту белка крови Ангиотензина 2, который проявляет сосудосуживающее действие, одновременно удерживая в организме воду и натрий. В итоге происходит рост артериальных показателей с преобладанием увеличения диастолического артериального давления.

Ингибиторы ренина призваны соединиться с ферментом, нейтрализуя ферментативную активность вещества. Как следствие падает концентрация ангиотензина 2 и артериальное давление нормализуется.

В норме ренин в крови расщепляется другим белком – ангиотензиногеном, в результате получается протеин и ангиотензин 1. Еще один фермент – АПФ трансформирует ангиотензин 1 в ангиотензин 2. Вся эта сложная система превращений получила название Ренин-Ангиотензиновой Системой (РАС) или Ренин-Ангиотензин-Альдостероновой Системой (РААС). Если она активируется в любом звене, растет и уровень ренина, ангиотензина 2.

Суть действия ингибиторов ренина – влияние на баланс в ангиотензин-рениновой системе, контролирующей уровень АД, устранение провоцирующих рост ренина факторов. Препараты могут использоваться самостоятельно или в сочетании с ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина, каналов кальция, мочегонными средствами.

Показания к назначению препаратов

Первые прямые ингибиторы ренина (ПИР) синтезированы во второй половине ХХ столетия. Клинические наблюдения с отдаленными результатами ведутся с конца восьмидесятых прошлого века, но до сих пор в медицинской практике используется единственный препарат этой группы – Алискирен или Расилез.

Препарат назначается в случае:

• артериальной гипертензии любого генеза и формы;
• симптоматической гипертонии;
• сочетания сахарного диабета любого типа с гипертонией;
• ХСН;
• ХПН;
• метаболических нарушений.

Эффективность средства зависит от возраста, пола, веса пациента, его физиологических особенностей, наличия сопутствующей патологии. Величина гипотензивного эффекта не зависит от массы тела, возраста, пола больного.

Список препаратов нового поколения

Единственный ингибитор ренина, прошедший все клинические испытания и рекомендованный к применению в медицинской практике для лечения артериальной гипертензии сегодня – Алискирен. Производится препарат под тремя названиями:

• Алискирен – содержит одно простое одноименное вещество (купить данный препарат не представляется возможным);
• Расилез или Ко-Расилез – комбинированное лекарственное средство с двумя активными действующими началами: ингибитор ренина Алискирен и салуретик Гидрохлортиазид;
• Расилам – состоит из Алискирена и Амлодипина (купить данный препарат не представляется возможным).

Особенности дозировки

Как часто принимают Расилез зависит от моно- или комплексной терапии гипертонической болезни. Необходимо учитывать гипотензивное действие других препаратов. Как правило, таблетки ингибитора ренина пьют раз/день. Начальная доза составляет 150 мг. Одноразовый прием сохраняется в течение двух недель.

Если планируемый результат достигнут, доза фиксируется, при неудаче происходит увеличение дозировки до 300 мг/сутки. Прием пищи не влияет на результат. Рекомендовано принимать лекарство в одно и тоже время. Пожилой возраст, недостаточность функции печени, почек коррекции дозы не требуют.

Противопоказания

Использование препарата ограничено, несмотря на многолетние клинические наблюдения и неплохие отдаленные результаты. Противопоказан ингибитор ренина при:

• индивидуальной непереносимости компонентов;
• тяжелых нарушениях функции печени или почек;
• нефротическом синдроме;
• сужении почечной артерии;
• атеросклерозе сосудов почки;
• декомпенсированном СД любого типа;
• обезвоживании любого генеза;
• гипонатриемии;
• гиперкалиемии;
• гемодиализе;
• при сосудистых нарушениях единственной почки;
• после пересадки почки;
• возрасте до 18;
• беременность и лактация.

Побочные эффекты

Ингибитор ренина практически не имеет серьезных побочных эффектов: препарат хорошо переносится, безопасен. Но редко отмечаются:

• аллергические высыпания;
• признаки анафилаксии;
• немотивированный зуд;
• диспепсические расстройства;
• понижение уровня гемоглобина в крови;
• повышение концентрации калия в кровотоке.

Патологические состояния не требуют дополнительного вмешательства, отмены препарата, проходят самостоятельно.

Ингибиторы ренина при беременности

Маркером безопасности использования препарата является возможность его применения у беременных женщин. Ингибиторы ренина категорически противопоказаны к приему в этот период, поскольку вмешательство в ренин-ангиотензин-альдостероновую систему вызывает нарушение развития плода, тяжелые внутриутробные уродства, выкидыши на любом сроке, внутриутробную гибель. В родах прогнозируется риск серьезных осложнений. Часто отмечаются случаи мертворождения.

В связи с этим всем женщинам репродуктивного возраста, которые проходят курс терапии ингибитором ренина, следует предохраняться от возможной беременности, а при ее наступлении немедленно прекратить прием лекарственного средства.

Литература

1. Андреичев, H.A. Прямой ингибитор ренина алискирен при лечении артериальной гипертензии. / H.A. Андреичев, З.М. Галеева // Практическая медицина.-2011.
2. Виллевальде, C.B. Прямой ингибитор ренина алискирен: новые горизонты нефропротекции. / C.B. Виллевальде, Е.А. Троицкая, Ж.Д. Кобалава // Системные гипертензии. 2010.
3. Laurent S., Schlaich M., Esler M. New drugs, procedures, and devices for hypertension // Lancet. 2012.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. et al. Neutral endopeptidase inhibition and the natriuretic peptide system: an evolving strategy in cardiovascular therapeutics // Eur. Heart J. 2012.
5. Pouleur A.С., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (for the ALLAY Investigators). Suppression of aldosterone mediates regression of left ventricular hypertrophy in patients with hypertension // J. Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2011.

Последнее обновление: 24 января, 2020

Пожалуй, сегодня нет более распространённой хронической болезни, чем гипертония (повышенное артериальное давление). Даже медленное и как бы незаметное её течение в конце концов приводит к фатальным последствиям — инфарктам, инсультам, сердечной недостаточности, поражению почек. Ещё в позапрошлом веке учёные выяснили, что в почках вырабатывается белок — ренин, вызывающий повышение давления крови в сосудах. Но лишь спустя 110 лет совместными усилиями биохимиков и фармакологов удалось найти эффективное средство, способное противостоять опасному действию давно известного вещества.

В начале 1990-х годов в России стало расти число сердечно-сосудистых больных. И до сих пор в нашей стране уровень смертности среди трудоспособного населения превышает европейские показатели. Особенно неустойчивыми к социальным катаклизмам оказались представители мужской половины населения. По данным Всемирной организации здравоохранения, продолжительность жизни мужчин составляет в нашей стране всего лишь 59 лет. Женщины оказались выносливее — они живут в среднем 72 года. Каждый второй гражданин нашей страны умирает от сердечно-сосудистых заболеваний и их последствий — инфарктов, инсультов, сердечной недостаточности и пр.

Одна из главных причин сердечно-сосудистых заболеваний — атеросклеротическое поражение сосудов. При атеросклерозе утолщается внутренняя оболочка сосуда, образуются так называемые бляшки, которые суживают или полностью закупоривают просвет артерии, что нарушает кровоснабжение жизненно важных органов. Основная причина атеросклеротического поражения сосудов — нарушение жирового обмена, в основном повышение содержания холестерина.

Другая, не менее важная и наиболее распространённая причина сердечно-сосудистых заболеваний — гипертоническая болезнь, которая проявляется устойчивым повышением артериального давления. Повышение артериального давления также приводит к поражению сосудов. А именно, просвет сосуда суживается, его стенка утолщается (развивается гипертрофия мышечного слоя), нарушается целостность внутренней выстилки сосуда — эндотелия. Такие изменения называются ремоделированием сосудов. Всё это приводит к тому, что поражённый атеросклерозом сосуд теряет эластичность, перестаёт пульсировать под действием кровотока. Если здоровые сосуды можно сравнить с гибкими каучуковыми трубками, передающими пульсовую волну и гасящими турбулентность кровотока, то патологические сосуды похожи на металлический трубопровод. Ремоделирование сосудов способствует прогрессированию атеросклероза.

Гипертония как причина инфарктов и инсультов

Гипертония зачастую протекает как бы незаметно. Больные не знают о том, что больны, не меняют образ жизни, не обращаются к врачу и не принимают лекарства. Между тем гипертонию по её разрушающему действию на организм вполне можно назвать «тихим убийцей». Если болезнь развивается быстро, то она приводит к прогрессированию атеросклероза и в конечном итоге — к инфаркту, инсульту, гангрене нижних конечностей. Если же болезнь протекает длительно и организм успевает приспособиться к закупорке сосудов, развивается поражение сердечной мышцы (сначала гипертрофия, а затем — атрофия миокарда, что приводит к хронической сердечной недостаточности), почек (альбуминурия — потеря белка с мочой, нарушение почечной функции и в итоге — почечная недостаточность) и нарушение обмена веществ (непереносимость глюкозы, а потом сахарный диабет).

Причины гипертонии до конца не изучены, хотя исследования в этом направлении ведутся уже более столетия. Как возникает гипертония и почему вызывает такие смертельно опасные осложнения? Ответ на эти вопросы дает биохимия.

Молекулы, повышающие давление

О роли биохимических нарушений в развитии гипертонии стало известно достаточно давно. В 1897 году профессор физиологии Каролинского университета в Стокгольме, финн по происхождению, Роберт Тигерстедт на международной конференции в Москве сообщил о сделанном им открытии. Вместе со своим помощником Пером Густавом Бергманом он обнаружил, что внутривенное введение экстракта почек вызывает повышение давления у кроликов. Вещество, повышающее давление, учёные назвали ренином. Доклад Тигерстедта не произвёл сенсации, более того — исследование сочли мелким, незначащим, сделанным ради очередной публикации. Разочарованный профессор прекратил свои изыскания и в 1900 году вернулся в Хельсинки. Бергман занялся врачебной практикой, и о пионерской работе скандинавских физиологов научный мир забыл на 40 лет.

В 1934 году канадский учёный, работавший в Калифорнии, Гарри Голдблатт, вызвал симптомы артериальной гипертонии у собак путём пережатия почечной артерии и приступил к выделению белкового вещества — ренина из почечной ткани. Так было положено начало открытиям в области механизма регуляции артериального давления. Правда, получить препарат чистого ренина Голдблатту удалось только через 30 лет.

Буквально год спустя после первой публикации Голдблатта, в 1935 году, сразу две исследовательские группы — из Буэнос-Айреса под руководством Эдуардо Мендеза и американская под руководством Ирвинга Пэйджа — независимо друг от друга, также используя технику пережатия почечной артерии, выделили другое вещество, повышающее артериальное давление. В отличие от крупной белковой молекулы ренина, это был небольшой пептид, состоящий всего из восьми аминокислот. Американские исследователи назвали его гипертензином, а аргентинские — ангиотонином. В 1958 году во время неформальной встречи за бокалом мартини учёные сравнили результаты полученных исследований, поняли, что имеют дело с одним и тем же соединением и пришли к компромиссному соглашению о химерном названии открытого ими пептида — ангиотензин.

Итак, основные соединения, повышающие давление, были открыты, не хватало только связующих звеньев в механизме развития гипертонии. И они появились. В конце 50-х годов ХХ века сформировалась концепция о функционировании ренин-ангиотензиновой системы (РАС).

Классическое представление о том, как функционирует РАС, показано на рис. 1.

Именно ангиотензин II, воздействуя на определённые рецепторы, приводит к росту артериального давления, а при длительной активации РАС — к драматическим последствиям в виде поражения сердца, сосудов, почек и в конечном итоге — к смертельному исходу (рис. 2).

Обнаружено несколько типов рецепторов ангиотензина II, самые изученные из которых рецепторы 1-го и 2-го типов. Когда ангиотензин II взаимодействует с рецепторами 1-го типа, организм отвечает спазмом сосудов и повышением выработки альдостерона. Альдостерон — гормон коры надпочечников, отвечающий за задержку жидкости в организме, что также способствует повышению артериального давления. Так что рецепторы 1-го типа отвечают за «вредное» действие ангиотензина II, то есть за повышение артериального давления. Взаимодействие ангиотензина II c рецепторами 2-го типа, напротив, приводит к благоприятному эффекту в виде расширения сосудов.

Как выяснилось, губительное действие ангиотензина II не исчерпывается повышением давления. Последние исследования показывают, что связывание ангиотензина II с рецепторами 1-го типа способствует развитию атеросклероза. Оказалось, что ангиотензин II вызывает воспалительные процессы в стенках кровеносных сосудов, способствует образованию активных форм кислорода и в результате нарушает структуру и функции эндотелия — клеток, выстилающих стенки сосудов. Нарушение функции эндотелия приводит к развитию атеросклероза и ремоделированию стенок сосудов.

Итак, ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет ключевую роль как в повышении давления, так и в развитии атеросклероза. Учёные нашли, что гены, отвечающие за работу белков, вовлечённых в РАС, определяют предрасположенность человека к гипертонии и сердечно-сосудистым заболеваниям. Если определённые гены активны, то РАС тоже гиперактивируется, и вероятность развития гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний возрастает в несколько раз.

Поиск лекарств от гипертонии. Три мишени в молекулярной цепочке

Как только сформировалось представление о ренин-ангиотензиновой системе (РАС), в ней сразу выявились три молекулярные мишени, с помощью которых можно было предотвратить развитие гипертонии. Поэтому стратегия поиска новых лекарственных препаратов развивалась по трём основным направлениям (см. рис. 1): поиск ингибиторов ренина; поиск ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ); поиск блокаторов рецепторов ангиотензина II 1-го типа (БРА).

Самой привлекательной мишенью для фармакологов был и остается фермент — ренин, поскольку именно он является ключевой молекулой РАС. Если нет ренина — не вырабатывается и ангиотензин II. Однако первые игибиторы (вещества, блокирующие активность) ренина, разработанные ещё в 60-е годы прошлого века, не удалось внедрить в практику из-за неудовлетворительных фармакологических свойств и высокой стоимости синтеза. Они плохо всасывались в желудочно-кишечном тракте, и их приходилось вводить внутривенно.

После неудачи с ренином фармакологи занялись поиском другой молекулярной мишени. Найти её учёным помогла ядовитая змея Bothrops gararaca, укус которой приводит к длительному и порой фатальному падению артериального давления. В 1960 году бразилец Сергио Ферейро занялся поиском вещества, содержащегося в яде и вызывающего «паралич сосудов». В 1968 году обнаружили, что искомое вещество является ингибитором некоего фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II. Так был открыт ангиотензин-превращающий фермент (АПФ). В 1975 году появился каптоприл — первый синтетический ингибитор АПФ, который можно было принимать в виде таблеток и эффективность которого другие ингибиторы АПФ не смогли превзойти. Это был прорыв и настоящий успех в лечении гипертонии. Сейчас число ингибиторов АПФ очень велико, их более 30.

Наряду с успехами появились данные о побочных эффектах каптоприла и других ингибиторов АПФ, в частности о появлении сыпи, зуда, мучительного сухого кашля. Кроме того, даже в максимальных дозах ингибиторы АПФ не могут полностью нейтрализовать губительное действие ангиотензина II. К тому же образование ангиотензина II при лечении ингибиторами АПФ очень быстро восстанавливается за счёт альтернативных механизмов. Это так называемый эффект ускользания, который заставляет врачей увеличивать дозу или менять препарат.

В Европе и США за последние 10 лет ингибиторы АПФ уступили лидирующее место новому классу препаратов — блокаторам ангиотензиновых рецепторов (БРА). Современные БРА полностью выключают «вредные» рецепторы 1-го типа, не затрагивая «полезные» рецепторы 2-го типа. Эти препараты, первым из которых был лозартан, практически не оказывают побочного действия, характерного для ингибиторов АПФ, в частности не вызывают сухой кашель. БРА ничуть не уступают ингибиторам АПФ в снижении давления и не только. Как показывают последние исследования, ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецеторов (БРА) предотвращают поражения сердца и сосудов и даже способствуют улучшению состояния сосудов и миокарда, поражённых при гипертонии.

Любопытно, что если каптоприл до сих пор не уступает по эффективности более новым ингибиторам АПФ, то БРА всё время совершенствуются. Новые БРА более специфичны к рецепторам 1-го типа и дольше сохраняют свою активность в организме.

Последний штурм

Несмотря на успехи ингибиторов АПФ и БРА фармакологи не оставили надежду «побороть» вещество, играющее ключевую роль в гипертонии, ренин. Уж очень привлекательна цель — выключить молекулу, «запускающую» биохимический каскад РАС.

От ингибиторов ренина ожидали более полной блокады системы синтеза ангиотензина II. Фермент ренин катализирует процесс превращения ангиотензиногена, то есть в биохимическом каскаде он взаимодействует только с одной молекулой (рис. 3). Это означает, что у ингибиторов ренина не должно быть существенных побочных эффектов, в отличие от ингибиторов АПФ, которые воздействуют не только на АПФ, но и на другие регуляторные системы.

Многолетние поиски ингибиторов ренина увенчались синтезом нескольких молекул, одна из которых, алискирен, в 2007 году уже появилась в арсенале американских врачей. У прямых ингибиторов ренина (ПИР) много преимуществ. Они легко переносятся пациентами, медленно выводятся из организма, хорошо (лучше ингибиторов АПФ) снижают давление, не вызывают эффекта отмены при прекращении приёма.

Итак, с ренина началось наше повествование, им же оно и закончится. Развитие науки наконец дало учёным возможность «подступиться» к белку, открытому 110 лет назад, на совершенно новом молекулярном уровне. Но возможно, и новый препарат — это лишь начало. Оказалось, что ренин не только фермент, но и гормон, взаимодействующий со специальными рецепторами, открытыми в 2002 году. Вполне вероятно, что ингибиторы ренина могут не только блокировать его ферментативную активность, но также препятствовать связыванию ренина с рениновыми рецепторами. Такая возможность сейчас активно изучается. Следующим шагом на пути поиска новых препаратов для лечения гипертонии может стать синтез блокаторов рениновых рецепторов или даже терапия на уровне генов. Перспективна также разработка ингибиторов ферментов синтеза альдостерона и других ферментов — эндопептидаз. Но это уже тема другой статьи.

В любом случае в скором будущем больным будут доступны препараты, намного превосходящие все известные сегодня и способные переломить ужасающую статистику смертности от сердечно-сосудистных заболеваний. Всё это благодаря научному поиску и внедрению разработок учёных во врачебную практику.

***

По некоммерческому названию лекарства от гипертонии можно сделать вывод о механизме его действия. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) имеют в названии окончание -прил (эналаприл, лизиноприл, рамиприл). Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА) — окончание сартан (валсартан, ирбесартан, телмисартан). Прямые ингибиторы ренина (ПИР) можно отличить по окончанию кирен (алискирен, ремикирен, эналкирен).

Не следует путать некоммерческое название с торговой маркой. В наименованиях торговых марок оригинальных препаратов обычно нет никаких правил и закономерностей.

Словарик к статье

Блокаторы — вещества, блокирующие взаимодействие физиологически активных веществ с рецепторами.

Ингибиторы — вещества, блокирующие активность ферментов.

Рецепторы — белковые молекулы на поверхности клеточной мембраны. Взаимодействие с ними других молекул приводит к запуску цепочки реакций внутри клетки.

Ферменты — белковые молекулы, катализирующие процессы в живой клетке.