Генетические основы предрасположенности к гипертонии
Генетический риск развития гипертонии
Общая информация об исследовании
Гипертония (повышенное давление) – часто встречающееся заболевание, на которое многие до пожилого возраста не обращают внимания. Однако уже в среднем возрасте оно может привести к значительным нарушениям здоровья из-за повышенной нагрузки на сердечно-сосудистую систему. Неконтролируемое высокое кровяное давление увеличивает риск серьезных проблем со здоровьем, в том числе инфарктов и инсультов. Многочисленными исследованиями доказано, что уровень артериального давления зависит как от генетики, так и от факторов внешней среды. Именно на фоне генетической предрасположенности к гипертонии внешние факторы оказывают наиболее значимое влияние на развитие заболевания.
Среди множества патогенетических механизмов, которые могут привести к артериальной гипертонии, ведущми являются те, которые опосредуют свое влияние через ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Она может воздействовать на сердечно-сосудистую систему не только путем вазоконстрикции и задержки воды и натрия, но и вследствие трофических эффектов и влияния на функцию эндотелия.
Ренин действует на ангиотензиноген (кодируется геном AGT) и превращает его в ангиотензин-1. Далее ангиотензин-1 подвергается воздействию ангиотензин-превращающего фермента и образуется биологически активный ангиотензин-2, который оказывает эффекты, направленные на повышение или поддержание артериального давления. Этот белок действует через ангиотензиновые рецепторы клеток. Существует два вида рецепторов: ангиотензиновый рецептор 1 (кодируется геном AGTR1) и ангиотензиновый рецептор-2 (кодируется геном AGTR2). Связываясь с ними, ангиотензин-2 реализует свои многочисленные функции. Таким образом, ангиотензин-2 играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, воздействуя на гладкую мускулатуру сосудов, вызывая их спазм, увеличивая периферическое сопротивление, кроме того, он вызывает гипертрофию левого желудочка при гипертонии.
На сегодняшний день установлены прогностически неблагоприятные аллели генов ренин-ангиотензиновой системы. Изменения гена ангиотензиногена (AGT C521T и AGT T704C) повышают содержание ангиотензиногена в крови, что, в свою очередь, может приводить к повышению уровня ангиотензина.
С изменением гена AGT связано развитие гипертонической болезни с ранним началом, а для беременных женщин она опасна гипертонией и преэклампсией. На фоне гормональной заместительной терапии нарушение в гене повышает риск гипертонии и инфаркта миокарда.
При изменениях в генах ангиотензиновых рецепторов (AGTR1 (А1166С) и AGTR2 (G1675A) отмечается их повышенная чувствительность к ангиотензину-2, что проявляется его основными кардиоваскулярными эффектами и реализуется в патогенезе артериальной гипертонии и ее осложнений. При чрезмерной активности ренин-ангиотензиновой системы очевидна польза от ее блокирования на разных уровнях. На этом основано использования препаратов, способных ингибировать активность данной системы.
Работа ренин-ангиотензиновой системы тесно связана с электролитами. Они поддерживают гомеостаз, что необходимо для регуляции сердечной функции, баланса жидкости и многих других процессов. Ангиотензин-2 является основным регулятором синтеза альдостерона, который приводит к усилению реабсорбции натрия в почечных канальцах. Генетический маркер CYP11B2 (C(-344)T) (ген альдостерон-синтазы) связан с повышением продукции альдостерона, артериальной гипертонией, инфарктом миокарда.
Определенное значение в развитии артериальной гипертонии также имеют генетические факторы, отвечающие за внутриклеточный транспорт ионов: ген ADD1 (G1378T) кодирует белок альфа-аддуцин, который участвует в транспорте ионов натрия в клетках почечных канальцев.
G-белок, кодированный геном GNB3, опосредует передачу внутрь клеток сигналов, контролирующих тонус сосудов и пролиферацию многих типов клеток. Изменение активности G-белка ассоциировано с сужением сосудов и гипертонией, гипертрофией левого желудочка. Многими работами подтверждена связь генетического маркера GNB3 C825T с развитием инсулинорезистентности и ожирения.
В комплексный анализ также включено исследование гена NOS3 (эндотелиальная синтаза азота). NO-синтаза 3-го типа – вещество, уровень которого влияет на расширение сосудов и тромбообразование. Посредством молекулярно-генетического исследования данного фермента можно своевременно диагностировать гипертоническую болезнь любого типа в любом возрасте
Таким образом, генетический анализ, оценивающий риск развития гипертонии, включает в себя исследование 9 генетических маркеров, которые позволяют выявить нарушение регуляции кровяного давления, активности работы сердечной мышцы и ее кровоснабжения, синтеза альдостерона, баланса электролитов, дифференцировки лимфоцитов и фибробластов, тонуса стенок сосудов.
Генетическая предрасположенность к гипертонии может не проявляться, поэтому лечебные мероприятия иногда требуются позднее, но наблюдение у врача и частый контроль за артериальным давлением при изменениях по исследуемым маркерам необходимы.
Наличие артериальной гипертензии у близких родственников является достоверным фактором риска развития артериальной гипертензии. Особенно высокий риск имеется у родственников первой степени родства (например, отца и сына).
По мере уменьшения степени родства снижается и степень генетического риска. Чем меньше возраст пациента, в котором у него возникла артериальная гипертензия, тем выше риск заболевания у членов его семьи. Наследственная предрасположенность особенно ярко проявляется в пубертатном, молодом и зрелом возрасте. У лиц старше 70 лет генетический риск развития заболевания значительно уменьшается и практически приближается к общепопуляционному.
Наследственная предрасположенность к развитию заболевания реализуется под воздействием средовых факторов, но признание роли внешних факторов в повышении заболеваемости артериальной гипертонией не уменьшает важной роли генетических факторов риска.
Профилактическое генетическое обследование при отсутствии классических факторов риска будет полезным для всех, так как генетические факторы, приводящие к повышенному артериальному давлению, достаточно распространены.
Факторы риска развития гипертонии:
- наследственная отягощенность по артериальной гипертензии и другим сердечно-сосудистым заболеваниям, сахарному диабету;
- возраст (с возрастом в стенках сосудов отмечается увеличение количества коллагеновых волокон, в результате стенка артерий утолщается, они теряют свою эластичность, их просвет уменьшается);
- курение;
- избыточное потребление поваренной соли;
- недостаточное потребление калия (калий помогает сбалансировать содержания натрия в клетках, дефицит калия приводит к избытку натрия, что отрицательно сказывается на артериальном давлении);
- чрезмерное употребление алкоголя;
- ожирение;
- низкая физическая активность;
- храп и остановка дыхания во время сна;
- психоэмоциональный стресс;
- дислипидемия (общий холестерин крови > 6,5 ммоль/л (250 мг/дл) / холестерин ЛПНП > 4,0 ммоль/л (155 мг/дл) / холестерин ЛПВП 1,7 ммоль/л);
- нарушение толерантности к глюкозе;
- приём оральных гормональных контрацептивов и заместительная гормональная терапия.
Когда назначается исследование?
- При досимптоматическом определении риска артериальной гипертензии и её осложнений.
- Если 1-2 ближайших родственника пациента страдали артериальной гипертензией / сахарным диабетом / сердечно-сосудистой патологией (в особенности при ранней (до 50 лет) болезни сердца).
- При ишемической болезни сердца.
- При остром инфаркте миокарда.
- При инсульте.
- При сахарном диабете.
- При определении риска при гормональной заместительной терапии.
- При наличии факторов риска (курение, избыточный вес).
- При осложнениях беременности, связанных с гипертензивными состояниями; при определении риска гестоза во время беременности.
Источник
6.5.2.3.1. Ренин
Ген ренина (REN) локализован на длинном плече 1-й хромосомы в локусе 1q32, содержит 9 экзонов и имеет размер 12 т. п. о. РНК-транс- крипт гена имеет размер около 1,5 т.
п. о., его белковый продукт (REN) состоит из 406 аминокислот и вырабатывается, главным образом, клетками почек. Ренин катализирует превращение ангиотензиногена в ангиотензин, то есть активирует ренин-ангиотензиновый каскад, участвуя, таким образом, в регуляции кровяного давления [450, 499, 556].
В гене REN имеется несколько сайтов полиморфизма: HindIII, Bgl1I, Dah1, MboI, Hinfl. Однако только для двух из них (Bgl1I, MboI) показана ассоциация с АГ [260, 435, 582, 781]. В арабской популяции [246] при анализе полиморфизма MboI (замена G>A) было показано, что частота генотипа A/A значимо выше в группе больных, имеющих повышенное артериальное давление, чем в группе здорового контроля (34,7 и 14,0 % соответственно). В наших исследованиях установлено, что данный полиморфизм оказывает влияние на развитие стабильной формы АГ у детей. У таких больных частота генотипа A/A по гену REN составляет 14,0 % по сравнению с 3,4 % у больных с транзиторной АГ (р = 0,047, х2 = 6,10 и p = 0,003, х2 = 8,57 соответственно) [83].
6.5.2.3.2. Ангиотензиноген
Ген ангиотензиногена (AGT) локализован на длинном плече 1-й хромосомы (1q42-q43), содержит 5 экзонов и состоит из 12 т. п. о. Белковый продукт гена имеет размеры 53 кДа и включает в себя 452 аминокислоты. Ген AGT экспрессируется преимущественно в печени под контролем эстрогенов, глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов и ангиотензина II. Кроме того, ангиотензиноген синтезируется в мозге, больших артериях, в почках и в жировой ткани. Ангиотензиноген является субстратом для ренина, который превращает его в ангиотензин I [407].
Существует более тридцати полиморфных вариантов гена AGT, из которых наиболее изученными являются M235T и T174M [231].
В случае М235Т-полиморфизма (замена треонина на метионин) показана связь Г-аллеля и генотипа T/T с повышенным артериальным давлением [269, 270, 641, 684, 711].
Важно отметить, что больные с генотипом T/T по гену AGT по сравнению с носителями М-аллеля имеют статистически значимо более высокие показатели диастолического АД (76,19 мм рт. ст. против 71,47 мм рт. ст., р = 0,002) [83]. Известно, что у носителей Т-алле- ля уровень ангиотензина I в крови повышен на 15-20 % в сравнении с нормой [461, 684]. Считается, что данный полиморфизм преимущественно влияет на диастолическое, но не на систолическое давление. Во многих, хотя и не во всех, исследованиях показана ассоциация генотипа T/T с артериальной гипертензией [684]. Имеются наблюдения, что полиморфизм M235T ассоциирован не только с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но и с определенным видом физической работоспособности и даже с долгожительством [11, 461].
6.5.2.3.3. Ангиотензинпревращающий фермент
Ген ангиотензинпревращающего фермента (ACE) локализован на длинном плече 17-й хромосомы в локусе 17q23, содержит 26 экзонов, его размер составляет 45 т. п. о. Мажорный РНК-транскрипт гена ACE имеет размер около 5 т. п. о, а его белковый продукт состоит из 1306 а. к. и имеет размер 150 кДа [256]. Ангиотензинпревращающий фермент кодирует два изозима: соматический ACE, который экспрессируется во многих тканях, включая эндотелий, эпителий почек и других органов, и тестикулярный — только в семенниках. АСЕ превращает ангиотензин I в ангиотензин II, а также инактивирует брадикинин.
В настоящий момент известно более двадцати полиморфных вариантов гена АСЕ, однако функционально наиболее значимым считается инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм в 16-м интроне, обусловленный наличием или отсутствием Alu-повтора. Показано, что уровень АСЕ в сыворотке у здоровых людей, гомозиготных по D-аллелю (30 % людей имеют генотип D/D), в 2 раза выше, чем у гомозигот по I-аллелю (23 % людей) и имеет среднее значение у гетерозигот (47 %).
Следовательно, инсерция Alu-повтора приводит к пониженной экспрессии гена АСЕ. Однако I/D полиморфизм не является функциональным. Показано его тесное сцепление с полиморфизмом 2350G>A в 17-м экзоне, который и влияет на уровень белка АСЕ в плазме крови [305]. Изучению I/D полиморфизма гена АСЕ у больных АГ посвящены многочисленные исследования [76, 165, 268, 270, 672, 681, 685, 814]. В большинстве из них достоверных различий в частотах аллелей и генотипов этого полиморфизма у больных АГ по сравнению с таковыми в контроле не обнаружено [672, 685, 814]. Однако в ряде работ было показано, что у мужчин с генотипом D/D уровень АД выше, чем у гомозигот I/I. У женщин ассоциации
ІЮ полиморфизма с уровнем АД не выявлено [416, 789]. Интересно, что лица с генотипом D/D преобладают среди спортсменов, занимающихся силовыми видами спорта [454, 498, 740].
6.5.2.3.4. Рецептор 1 ангиотензина II
Ген рецептора 1 к ангиотензину II (AGTR1) локализован на длинном плече 3-й хромосомы в локусе 3q21-q25, содержит 5 экзонов, его размер составляет 55 т. п. о. Первые четыре экзона кодируют 5’- нетранслируемую последовательность. Кодирующая последовательность в 2 т. п. о. ограничена 5-м экзоном. Размер белкового продукта гена AGTR1 составляет 41 кДа. Его первичная структура представлена 359 а. к. [329]. Существует два подтипа рецепторов, имеющих 98%-ю гомологию по аминокислотному составу: АТ1а и АТ1Ь. АТ1а синтезируется во всех тканях, а АТ1Ь — только в плаценте, легких и печени [307]. Основная функция обоих подтипов рецептора — связывание ангиотензина II и передача сигналов вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечным клеткам [330].
Существует около двадцати полиморфных вариантов гена AGTR1 [329]. Наиболее изученный полиморфизм представляет собой замену аденина на цитозин в позиции 1166 (1166А>С) [161, 226, 266, 660]. Показано, что С-аллель и генотип С/С ассоциированы с повышенным уровнем АД [265]. Однако в последующем было установлено, что данный полиморфизм не является функционально значимым.
Как оказалось, он тесно сцеплен с 810T>A вариантом в промоторной области гена AGTR1, влияющим на присоединение транскрипционных факторов [329]. Во многих исследованиях показана ассоциация генотипа С^ гена AGTR1 с предрасположенностью к АГ [396, 454, 660, 681]. Однако не все работы подтверждают такую зависимость [241].
6.5.2.3.5. Рецептор 2 ангиотензина II
Ген рецептора 2 к ангиотензину II (AGTR2) локализован на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq22-q23, содержит 3 экзона размером в 3,8 т. п. о. мРНК AGTR2 кодирует только третий экзон AGTR2, транскрипт которого имеет 1 т. п. о. Белковый продукт гена AGTR2 размером 41 кДа состоит из 363 а. к. [267, 287]. Ген AGTR2 экспрессируется, главным образом, в сердце, под контролем эстрогенов. Подобно AGTR1, AGTR2 также участвует в ангиотензин II опосредованных реакциях, но, являясь его антагонистом, контролирует преимущественно вазодилататорные функции.
Описано пять полиморфных вариантов гена ЛЄТЯ2 [267, 287, 454]. Наиболее изученным является полиморфизм 3123С>А, сцепленный с вариантом +1675G>A в интроне 1, влияющим на начало транскрипции. Показана ассоциация 3123А варианта с АГ у взрослых женщин [454] и у мальчиков, больных гипертонией [83].
6.5.2.З.6. Рецептор 2 к брадикинину
Ген рецептора 2 к брадикинину (ВКЯ2) расположен на длинном плече 14-й хромосомы в локусе 14q32.1-q32.2, содержит 3 экзона длиной 39,5 т. п. о. Размер его РНК-транскрипта — около1,2 т. п. о., белковый продукт состоит из 391 аминокислоты и имеет молекулярный вес 55 кДа. Ген ВКЯ2 экспрессируется в различных органах и тканях, в том числе и в эндотелии, участвует в вазорелаксации сосудов, стимулируя выработку эндотелиальной NO-синтазы [355, 788].
На сегодня известно два полиморфных варианта в гене ВКЯ2: замена в -58 позиции тимина на цитозин (-58Т>С) и инсерция/делеция 9 нуклеотидов в 1-м экзоне (ІЮ полиморфизм). Показано, что у носителей как Т-, так и Д-аллелей экспрессия гена выше, чем у носителей С- или /-аллелей. Активная экспрессия гена ВКЯ2 ведет к появлению большего числа рецепторов на клетку и ассоциируется с выраженной вазодилатацией. Имеются наблюдения, что аллели С и / ассоциированы с АГ, а также с повышенной выносливостью у спортсменов [296, 788]. Ассоциация с АГ подтверждена и в наших исследованиях на детях с АГ [83]. При сравнении частот аллелей гена ВКЯ2 (-58Т>С) у мальчиков с АГ и мальчиков контрольной группы были выявлены статистически значимые различия (р = 0,03, х2 = 4,74). Частоты аллелей С и Т составили 41,7 и 58,3 % — в контроле, 52,7 и 47,3 % — для больных АГ соответственно.
- Периперационная артериальная гипертензия
- Артериальная гипертензия
- Артериальная гипертензия в практике анесте- зиолога-реаниматолога
- Неотложные состояния при артериальной гипертензии
- ХАРАКТЕР ДЫХАНИЯ – ВАЖНЫЙ ФАКТОР ФОРМИРОВАНИЯ МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЫІЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ ГЛУБОКОЕ ДЫХАНИЕ СОХРАНЯЕТ УПРУГО – ЭЛАСТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АОРТЫ И АРТЕРИЙ, ПРОТИВОДЕЙСТВУЯ РАЗВИТИЮ АТЕРОСКЛЕРОЗА И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ.
- Предрасположенность к болезни
- Главное – окружение, а не гены
- Существует ли личность, предрасположенная к заболеванию раком?
- Москалев А. А.. Старение и гены. — СПб.: Наука,2008. — 358 с., 2008
- ГИПЕРТЕНЗИЯ (гипертония)
- ГИПЕРТЕНЗИЯ
- Лечение декомпенсации легочной гипертензии
- Специфическая терапия при легочной гипертензии
Источник
Т.СЕРГЕЕВА, Ж.КОБАЛАВА, доктор медицинских наук, профессор. В.МОИСЕЕВ, член-корреспондент РАМН, профессор Д.ЧИСТЯКОВ,кандидат биологичеа наук.
Российский университет дружбы народов. Государственный научный центр ГосНИИгенетика’
Артериальная гипертония (АО – одно из наиболее распространенных заболеваний (в разных популяциях ее частота составляет 25-30%). Многочисленные эпидемиологические исследования показывают, что уровень АД подвержен влиянию как генетических факторов, так и факторов окружающей среды.
Считается, что в 30% случаев колебания АД генетически детерминированы, а приблизительно на 50% обусловлены факторами окружающей среды. О важной роли генетического компонента свидетельствуют результаты семейного и близнецового анализов. Так, степень конкордантности в группах больных АГ выше у монозиготных близнецов, чем у дизиготных, а также выше у сибсов, чем у сводных братьев и сестер. В становлении гипертонии может участвовать целый ряд генов. О полигенности этого заболевания свидетельствует тот факт, что наследование большинства случаев АГ не подчиняется классическим менделевским законам. Предполагают, что за развитие АГ ответственны гены: ренин-ангиотензиновой системы (РАС) – гены ренина, АПФ, ангиотензиногена, рецептора к анги- отензину II; аполипопротеинов; аддуцина; эндоте- лиальной NO-синтазы.
Один из наиболее перспективных подходов к оценке генетической предрасположенности к АГ – изучение ее ассоциации с перечисленными генами, а наилучший путь к выявлению генов – возможных кандидатов на заметную роль в развитии АГ – исследование генов, определяющих функционирование систем, влияющих на развитие сердечнососудистых осложнений. Так, генами-кандидатами являются гены РАС. РАС участвует как в регуляции АД так и в патогенезе некоторых разновидностей экспериментальной и эссенциальной гипертонии. Функционирование системы РАС определяется 4 основными белками: ренином, ангиотензиногеном, АПФ и сосудистым рецептором к ангиотензину II. За последние 10 лет был достигнут большой успех в области клонирования генов этих белков и идентифицирования информативных генетических маркеров.
Фермент ренин катализирует реакцию превращения неактивного белка ангиотензиногена, сек- ретируемого печенью, в ангиотензин I. Образование ренина является первым звеном в цепи реакций, ведущих к образованию ангиотензина II. Многочисленные исследования обосновывают роль ренина в развитии некоторых форм гипертонии. Около 30% больных эссенциальной гипертонией имеют более высокий уровень ренина, чем нормотоники. Однако для определенного вывода о влиянии гена ренина на развитие АГ необходимы дальнейшие исследования сцепления генов.
АПФ превращает ангиотензин I в ангиотензин II и инактивирует брадикинин. Уровень АПФ в плазме детерминирован генетически на 50% и связан с полиморфизмом гена АПФ типа l/D (insertion/deletion – наличие или отсутствие 287-й пары оснований; полиморфизм – наличие в генофонде популяции нескольких аллелей какого-либо гена; аллели – сохранившиеся в популяции варианты одного гена, возникшие в результате генных мутаций и отличающиеся друг от друга последовательностью пар нуклеотидов). Данный полиморфный участок расположен в 16-м интроне гена АПФ и содержит 2 алле- ля в зависимости от наличия (аллель I) или отсутствия (аллель D) вставки из 287 пар оснований. V пациентов, гомозиготных по D-аллелю, уровень АПФ почти в 2 раза превышает уровень АПФ у пациентов, гомозиготных по аллелю I. Данные о связи АГ с полиморфизмом гена I/D АПФ весьма противоречивы, что, по-видимому, свидетельствует об отсутствии ведущей роли гена АПФ в детерминировании уровня АД у европейцев. Полиморфизм данного гена (аллель D) скорее сочетается с риском развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. Так, в московской популяции выявлено достоверное увеличение содержания гомозиготного генотипа DD у больных АГ с гипертрофией левого желудочка, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте.
Уровень ангиотензиногена в плазме влияет на продукцию ангиотензина I. В эпидемиологических исследованиях отмечена корреляция между концентрацией ангиотензиногена в плазме и уровнем АД. С гипертонией связывают 2 полиморфных варианта гена ангиотензиногена – Т174М и М235Т. обусловленных заменой треонина СО на метионин (М) в 174-м и 235-м положениях аминокислотной последовательности. У пациентов с АГ по сравнению с нормотониками увеличена доля генотипа Т235Т. По. всей видимости, молекулярные варианты ангиотензиногена М235Т вносят важный вклад в наследственную предрасположенность к эссенци- альной гипертонии.
Ген рецептора к ангиотензину II типа 1 (АТ1) в своем 3-м нетранслируемом участке содержит полиморфный участок А1166С (замена аденина на цитозин в 1166-м положении нуклеотидной последовательности). Значительное увеличение встречаемости аллеля С у лиц с гипертонией позволило предположить, что этот вариант рецептора АТ1 вносит свой вклад в регуляцию АД.
В качестве вероятных маркеров АГ, кроме генов РАС, рассматриваются гены аполипопротеина Е и α-аддуцина (аддуцин – белок, входящий в состав клеточной мембраны и участвующий в транспорте ионов Na в клетках почечных канальцев). Аполипо- протеин Е – один из основных липопротеинов (АП) плазмы, участвующих в транспорте и метаболизме ЛП. Синтез его контролируется 3 аллелями (е2. еЗ, е4). Аллель е4 связан с повышенным уровнем общего холестерина и ЛП низкой плотности. Имеются данные о связи полиморфизма гена α-аддуцина с развитием эссенциальной гипертонии.
Важную роль в регуляции сосудистого тонуса играет окись азота (NO) – эндотелиальный фактор релаксации – и NO-синтаза – фермент, осуществляющий ее синтез. Окись азота приводит к релаксации гладкой мускулатуры сосудов. В японской популяции у больных эссенциальной гипертонией обнаружено существенное повышение частоты одного из полиморфных вариантов гена эндотели- альной NO-синтазы.
Ряд форм АГ развивается в результате мутаций одного гена, в связи с чем эти случаи определяются как моногенные разновидности гипертонии, а их наследование подчиняется менделевским законам. Моногенные формы гипертонии: синдром Лиддла (псевдоальдостеронизм); синдром GRA (glucocorticoid-remediable aldosteronism – альдосте- ронизм, излечиваемый глюкокортикоидами); синдром Гордона (псевдогипоальдостеронизм II типа); синдром кажущегося избытка минералокортикоидов.
Синдром Лиддла – аутосомно-доминантная форма гипертонии, при которой понижается уровень альдостерона в плазме крови на фоне пониженной активности ренина; гипертония при этом варианте обусловлена повышенной реабсорбцией натрия и воды в дистальных канальцах нефрона. Мутация в коротком плече 16-й хромосомы приводит к нарушению структуры белка, входящего в состав натриевого канала.
Синдром GRA (альдостеронизм. излечиваемый глюкокортикоидами) – аутосомно-доминантное заболевание, при котором происходит мутация генов ферментов, участвующих в синтезе стероидов – альдостеронсинтазы и 11β-гидроксилазы. При данной форме гипертонии в крови повышен уровень альдостерона, 18-оксикортизола и 18-гидрокси-кортизола (последние 2 стероида являются метаболическими маркерами заболевания), активность ренина подавлена.
Молекулярная основа синдрома Гордона и синдрома кажущегося избытка минералокортикоидов в настоящее время находится в стадии изучения. Синдром Гордона впервые описан в Израиле у представителей одной семьи, в которой гипертония наследовалась по мужской линии. Уровень альдостерона у больных находился в пределах нормы при сниженном уровне ренина. По всей видимости, причиной развития синдрома могут быть нарушения секреторной функции почек в отношении ионов калия.
Синдром кажущегося избытка минералокортикоидов характеризуется гипертонией, гипокалие- мией, подавлением РАС. Возникает при врожденном дефиците Иргидроксистероиддегидрогеназы – фермента, ответственного за превращение гормонально-активного кортизола в неактивный кортизон. При дефиците данного фермента кортизол проявляет свойства минералокортикоидов, связываясь с альдостероновыми рецепторами.
Таким образом, генетический компонент, несомненно, играет значительную роль в развитии АГ. Идентификация генетического маркера, позволяющего прогнозировать развитие сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, имеет большое значение для выделения групп риска и осуществления профилактики и лечения этих заболеваний. Изучение ассоциации полиморфизма генов с различными осложнениями АГ даст возможность оценить их относительный (популяционный) и абсолютный (индивидуальный) риск, а также прогнозировать их развитие и прогрессирование задолго до клинических проявлений.
К списку публикаций за 2000 год
Источник