Кальциевые каналы и гипертония

Блокаторы кальциевых каналов — это тип лекарственных средств, которые увеличивают приток крови и кислорода к сердцу. Врачи назначают блокаторы кальциевых каналов для лечения гипертонии или различных заболеваний сердца.

Что такое блокаторы кальциевых каналов?

Кальций необходим организму для мышечных сокращений. Этот минерал поступает в мышечные клетки через ионные каналы, которые представляют собой крошечные поры на поверхности клетки. Блокаторы кальциевых каналов уменьшают количество кальция, который может проникать в мышечные клетки сердца и стенки кровеносных сосудов через эти каналы. При этом они снижают давление в кровеносных сосудах и на сердце.

Врачи обычно используют блокаторы кальциевых каналов для лечения гипертонической болезни. Их также используют при:

• боли в груди, или стенокардии
• ишемической болезни сердца
• нерегулярном сердцебиении, или аритмии
• мигрени

Ученые в настоящее время изучают другие потенциальные применения блокаторов кальциевых каналов. Ученые считают, что снижая высокое кровяное давление, блокаторы кальциевых каналов могут снизить риск развития болезни Альцгеймера. 

Другие типы препаратов имеют эффект, подобный эффекту блокаторов кальциевых каналов.

Бета-блокаторы

Бета-блокаторы замедляют сердечную деятельность, ограничивая действие гормонов стресса, таких как адреналин и норадреналин. Эти препараты эффективны в снижении артериального давления. Примеры бета-блокаторов включают Атенолол (Тенормин) и Метопролол (Лопрессор). Ученые обнаружили, что бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов эффективны в снижении артериального давления, что делает их полезными для лечения различных заболеваний, которые влияют на сердце, включая стенокардию и аритмию.

Однако врачи рекомендуют блокаторы кальциевых каналов в качестве первой линии фармакологического лечения гипертонии, а бета-блокаторы — в качестве второй линии выбора.

Ингибиторы АПФ

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) являются еще одним типом препаратов для лечения высокого кровяного давления и различных заболеваний сердца. Они расслабляют кровеносные сосуды и облегчают работу сердца. Ингибиторы АПФ блокируют ферменты, которые сужают кровеносные сосуды, что позволяет крови продвигаться по сосудам, не оказывая на них большого давления. Примеры ингибиторов АПФ включают Лизиноприл (Принивил, Зестрил), Эналаприл (Вазотек) и Беназеприл (Лотензин). Перечисленные выше препараты могут вызвать некоторые побочные эффекты, такие как кашель или раздражение кожи. Врачи иногда назначают ингибитор АПФ с блокатором кальциевых каналов.

Разновидности блокаторов кальциевых каналов 

Существует два различных типа блокаторов кальциевых каналов, которые называются дигидропиридинами и недигидропиридинами.

Дигидропиридины направлены на определенный тип кальциевых каналов в организме, заставляя кровеносные сосуды расширяться, снижая кровяное давление. Примеры дигидропиридинов включают:

• Амлодипин (Норваск)
• Фелодипин (Плендил)
• Никардипин (Карден)
• Нифедипин (Адалат, Прокардия)
• Нимодипин (Нимотоп)

Иногда эти препараты могут слишком сильно расширить кровеносные сосуды, что может приводить к отекам на ногах. Врачи могут минимизировать этот риск, уменьшая дозу или назначая блокаторы кальциевых каналов с расширенным высвобождением. Организм поглощает эту форму препарата в течение длительного периода, что предотвращает чрезмерное расширение кровеносных сосудов.

Недигидропиридины расширяют кровеносные сосуды так же, как и дигидропиридины. Тем не менее, они имеют дополнительные эффекты на сердце, которые могут контролировать быстрый сердечный ритм. В настоящее время существует только два недигидропиридиновых препарата: Верапамил (Калан, Изоптин) и Дилтиазем (Кардизем). Врачи используют Верапамил для уменьшения боли в груди, поскольку препарат расслабляет кровеносные сосуды и уменьшает количество кислорода, необходимое сердцу. Верапамил также полезен для замедления аномально быстрых и потенциально опасных сердечных ритмов, таких как суправентрикулярная тахикардия.

Дилтиазем — это препарат для контроля аритмии сердца (быстрого или нерегулярного сердечного ритма) и снижения артериального давления. По сравнению с верапамилом, он оказывает менее значительное влияние на частоту сердечных сокращений.

Побочные эффекты и риски блокаторов кальциевых каналов

Общие побочные эффекты блокаторов кальциевых каналов включают:

• усталость
• изжогу
• покраснение лица 
• отеки в области живота, лодыжек и стоп

Реже эти препараты могут вызвать:

• запор
• головокружение
• нарушение сердцебиения, которое становится слишком быстрым или медленным
• покалывание или онемение в руках и ногах
• одышку
• хрипы
• расстройство желудка
• затрудненное глотание
• кашель

К редчайшим побочным эффектам блокаторов кальциевых каналов относятся:

• кровоточивость десен
• головная боль
• боль в груди
• обморок
• лихорадка
• желтый оттенок глаз и кожи, называемый желтухой
• сыпи

Если человек испытывает какие-либо из этих побочных эффектов от приема блокаторов кальциевых каналов, он должен обратиться к врачу.

Научная статья по теме: Снижение риска развития деменции добились путем применения антигипертензивных препаратов.

Комментарии

Ж.Д.Кобалава, В.С. Моисеев
Российский университет дружбы народов, Москва

Сердечно-сосудистые осложнения являются основной причиной смерти больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД) [9]. Существенное значение для снижения риска у этой категории пациентов имеет контроль артериальной гипертонии. Появились данные о том, что выбор антигипертензивного средства может оказать существенное влияние на степень риска. Общепризнан факт повышения риска смертельного и несмертельного инфаркта миокарда у больных ИБС под влиянием короткодействующих актагонистов кальция дигидропиридиновой структуры [1, 22, 29]. Тем не менее пролонгированные антагонисты кальция ввиду их выраженного антигипертензивного и антиангинального действия, а также данных о безопасности длительной терапии занимают одно из ведущих мест среди выписываемых препаратов, по крайней мере в США [12, 18, 20]. Новая вспышка интереса к проблеме безопасности применения на этот раз пролонгированных антагонистов кальция дигидропиридинового ряда у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом связана с окончанием исследований ABCD (the Appropriate Blood pressure Control in Diabetes) [7] и FACET (the Fosinopril versus Amiodipine Cardiovascular Events Trial) [24]. Результаты этих исследований породили гипотезу о том, что длительная терапия антагонистами кальция у этой многочисленной группы пациентов повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

В рандомизированном, двойном слепом исследовании ABCD у 470 больных (средний возраст 57 лет, 70% мужчин) артериальной гипертонией (диастолическое АД >90 мм рт. ст.) и ИНСД изучалось влияние жесткого и умеренного контроля АД (целевой уровень диастолического АД 75 и 80-89 мм рт. ст. соответственно) на частоту и прогрессирование сосудистых осложнений. Больные получали терапию нисолдипином в дозе 10-60 мг/сут (n=235) или эналаприлом в дозе 5-40 мг/сут (n=235). Оценивали частоту следующих сердечно-сосудистых осложнений: смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, несмертельные инфаркт миокарда и инсульт, инфаркт легкого и сердечная недостаточность требующая госпитализации. Через 65 мес исследование было досрочно прекращено по рекомендации независимого наблюдательного комитета в связи с повышением частоты сердечно-сосудистых осложнений в группе нисолдипина. При лечении нисолдипином число смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых осложнений составило 27, а при лечении эналаприлом – 10 (р=0,0001). Относительный риск развития инфаркта миокарда в группе нисолдипина равнялся 7,0. Связи между достигнутым АД и частотой инфаркта миокарда не отмечено. При оценке результатов исследования следуют учитывать, что пациенты в группе эналаприла дополнительно чаще получали бета-адреноблокаторы и диуретики. Данные исследования BIP (the Bezafibrate Infarction Prevention study) [14] и SHEP (the Systolic Hypertension in the Eldcriy Program) [4] свидетельствуют об особых преимуществах бета-адрсноблокаторов и диуретиков в профилактике сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета.

В открытом проспективном исследования FACET у больных ИНСД и артериальной гипертонией сравнивали влияние амлодипина и фозиноприла на показатели липидного и углеводного обмена [24]. Исследование было относительно небольшим: амлодипин (10 мг/сут) получал 191 пациент, фозиноприл (20 мг/сут) – 189. При неэффективности монотерапии добавляли второй исследуемый препарат. Амлодипин был добавлен к фозиноприлу у 30,7% больных, а фозиноприл к амлодипину – у 26,2%. Длительность наблюдения составила 3,5 года. Существенных различий влияния двух препаратов на уровни холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности, инсулина, глюкозы натощак и гликозилированного гемоглобина не выявили. В группе амлодипина на фоне более выраженного снижения систолического АД отмечено существенное повышение риска смертельного и несмертельного инфаркта миокарда и инсульта, а также частоты госпитализаций в связи со стенокардией (27 против 14 в группе фозиноврила; относительный риск 2,0). У больных, получавших комбинированную терапию фозиноприлом и амлодипином, частота осложнений была такой же, как в группе фозиноприла.

Представляют интерес результаты иеследования MIDAS (the Multicenter Isradipine Diuretic Arteriosclerosis Study) [2], в котором у пациентов с нарушением углеводного обмена (НbА1c>6,6%) при лечении иcрадипином – антагонистом кальция средней продолжительности действия – было отмечено трехкратное повышение риска сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с таковым у больных, получавших гидрохлортиазид.

Результаты указанных исследований еще раз подтверждают ограниченную информативность оценки эффективности антигипертензивных препаратов только на основании суррогатного показателя, каковым является уровень АД. Интригующие сведения о повышении риска сердечно-сосудистых осложнений необходимо подтвердить в крупных проспективных исследованиях, так как проведенные исследования не были запланированы для оценки сердечно-сосудистых осложнений и поэтому не имели достаточной статистической мощности для решения этой задачи. С другой стороны благоприятное влияние антигипертензивной терапии на риск сердечно-сосудистых осложнений, включая инфаркт миокарда и инсульт, независимо от наличия сахарного диабета, отчетливо продемонстрировано в хорошо известных исследованиях SHEP (the Systolic Hypertension in the Elderly Program) [4] и HDFP (the Hypertension Detection and Follow-up Program) [13]. В исследовании SHEP при лечении хлорталидоном, к которому при необходимости добавляли атенолол, снижение абсолютного риска сердечно-сосудистых осложнений в группе больных сахарным диабетом вдвое превышало таковое в группе больных без сахарного диабета. В исследования SystEur (сравнивали влияние антигипертензивной терапии и плацебо на частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных изолированной систолической гипертонией; в качестве базового антигипертензивного средства использовали антагонист кальция нитрендипин) [23], НОТ (определяли оптимальное АД, необходимое для максимального снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности; в качестве базового препарата применяли антагонист кальция фелодипин) [12], САРР (сравнивали влияние на конечные точки диуретика/бета-адреноблокатора и каптоприла) [11] было включено 35000 больных артериальной гипертонией. Общий итог этих исследований однозначно свидельствует о благоприятном влиянии антигипертензивной терапии различными препаратами, включая дигидропиридиновые антагонисты кальция, на частоту сердечно-сосудистых осложнений, в том числе при наличии сахарного диабета. Исследование SystEur (25) продемонстрировало преимущества базовой терапии нитрендипином у пожилых больных ИНСД и изолированной систолической гипертонией по сравнению с группой больных без сахарного диабета. Активное лечение больных ИНСД привело к достоверному снижению частоты всех конечных точек, кроме общей смертности, в то время как у больных без ИНСД отмечено лишь снижение частоты инсульта и суммарной частоты всех сердечно-сосудистых осложнений.

В исследовании НОТ (the Hypertension Optimal Treatment) [12] именно в подгруппе больных ИНСД (n=1501) уменьшение риска осложнений при максимальном снижении диастолического АД достигло статистической значимости. При целевом диастолическом АД <90 мм рт. ст. частота осложнений составила 24/1000 человеко-лет, а при целевом диастолическом АД <80 мм рт. ст. -12/1000 человеко-лет (р<0,005). Польза интенсивной антигипертензивной терапии у больных ИНСД подтверждена а исследовании UKPDS [26], длительность наблюдения в котором составила 8,4 года. В этом исследовании сравнивали риск сердечно-сосудистых осложнений при полной нормализации АД (n=758) и умеренном его снижении (n=390) в результате терапии каптоприлом или атенололом. На основании результатов исследований НОТ и UKPDS современные рекомендации по антигипертензивной терапии у больных сахарным диабетом, помимо положения о целесообразности применения ингибиторов АПФ у больных сахарным диабетом I типа и микроальбуминурией [6], дополнились положением о необходимости “агрессивного” контроля АД (т.е. полной его нормализации) с целью предупреждения сосудистых осложнений [22, 29].

Наконец, амлодипин в плацебо-контролируемом исследовании [20] у больных тяжелой сердечной недостаточностью не оказывал влияния на смертность от нарушения кровообращения и частоту госпитализаций.

Возникает вопрос: можно ли все-таки применять пролонгированные антагонисты кальция дигидропиридинового ряда для лечения артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом?

Как расценивать результаты ABCD и FACET, при грубом мета-анализе [17] которых относительный риск развития смертельных и несмертельных инфаркта миокарда и инсульта при лечении антагонистами кальция составил 2,3? Их следует считать предварительными, так как результаты части исследования, в которой нисолдипин и эналаприл получали больные сахарным диабетом без артериальной гипертонии еще не опубликованы. В связи с этим публикация и широкое тиражирование полученных данных являются преждевременными. Хорошо известен многократно подтвержденный клинической практикой “эффект тоннеля”, предполагающий возможность коренного изменения результатов небольших исследований при увеличении продолжительности или объема наблюдения. В исследованиях ABCD и FACET антагонисты кальция получали всего 426 пациентов, т.е. объем их был недостаточным для получения достоверных данных о влиянии препаратов этой группы на ceрдечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Это предположение подтверждается выраженными различиями в степени риска и его характере: в исследовании ABCD преобладали кардиальные осложнения, а в FACET – церебральные. Наиболее вероятной причиной выявленных различий является малое число наблюдений и колебания рандомизационного порядка исследований, в запланированные задачи которых не входил анализ влияния режимов лечения на риск сердечно-сосудистых осложнений. Проблема выбора оптимальных средств для лечения артериальной гипертонии при сахарном диабете прояснится после завершения продолжительных исследований ALLHAT (the Antihypenensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [6], ASCOT, VALUE (the Valsartan Antihypenensive Long-term Use Evaluation trial of cardiovascular events in hypertension) [16], в которые будет включено около 60000 пациентов с артериальной гипертонией, в том числе сочетающейся с сахарным диабетом. Наряду с другими современными антигипергензивными препаратами в этих исследованиях изучается амлодипин. В исследовании ALLHAT наблюдается 14000 больных сахарным диабетом, 25% из них получают амлодипин. Обнадеживает тот факт, что после промежуточного анализа результатов исследования [3] у 7000 пациентов в 1997 году независимый наблюдательный комитет рекомендовал продолжение исследования по первоначальному протоколу и не изменил дату следующего промежуточного анализа. В исслбдоваиии VAUJE,e которое планируется включить более 14000 больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, половина пациентов также будут получать амлодипин в качестве базового препарата. Эти исследования отличает не только большой объем. Они спланированы таким образом, чтобы четко разделить благоприятные и неблагоприятные эффекты изучаемых антигипертензивных средств.

Организаторы исследований ABCD и FACET в первичных публикациях [7, 24] подчеркивают, что даже если расценивать повышение риска у части больных как установленный факт, то полученные данные все же не позволяют определенно говорить ни об отчетливой пользе ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), ни о вреде антагонистов кальция. В свете имеющихся данных можно лишь обсуждать как минимум четыре гипотезы: влияние на прогноз собственно сахарного диабета; повышение риска под влиянием антагонистов кальция; отсутствие влияния антагонистов кальция на прогрессирование осложнений; дополнительное благоприятное влияние на конечные точки ингибиторов АПФ.

Наличие ИНСД ассоциируется с 2-4-кратным увеличением риска коронарной болезни сердца [15]. Причинами повышенного риска являются неблагоприятные изменения липидного спектра и повышение тромбогенного потенциала. Недавно завершилось 7-летнее финское иссдедование, в котором была сопоставлена частота инфаркта миокарда у 1059 больных сахарным диабетом и 1373 пациентов без диабета [10, 21]. Частота первичного и повторного инфаркта миокарда в первой группе составила 20,2 и 45,0% соответственно, а во второй – 3,5 и 18,8%. Полученные данные свидетельствуют о том, что у больных ИНСД, у которых отсутствуют проявления ИБС в анамнезе, риск развития инфаркта миокарда такой же, как у больных с явными признаками ИБС, не страдающих сахарным диабетом. В исследовании отмечена также более высокая смертность от коронарных осложнений в группе больных ИНСД. Таким образом, больным ИНСД без проявлений коронарной болезни необходима столь же агрессивная профилактика осложнений, как и больным, перенесшим инфаркт миокарда, но не страдающим ИНСД.

Среди причин возможного неблагоприятного эффекта антагонистов кальция обсуждаются активация симпатической нервной системы и повышение аритмо-генного потенциала на фоне автономной нейропатии миокарда при сахарном диабете [8]. Автономная нейропатия миокарда сопровождается снижением тонуса парасимпатической системы и пропорциональным повышением активности симпатической системы и последующим увеличением частоты сердечных сокращений и снижением ее вариабельности. Таким образом, существует, по меньшей мере, теоретическая возможность неблагоприятного влияния антагонистов кальция на исходно “скомпрометированный” автономный тонус миокарда у больных сахарным Диабетом. Коктраргументом для этой гипотезы являются данные об уменьшении последствий активации симпатической нервной системы из-за нейропатии и регионарной автономной денервации [8]. Другой возможный механизм – непредсказуемое резкое снижение диастолического АД, которое на фоне полисосудистого поражения, особенно при наличии гипертрофии левого желудочка или коронарной болезни, способствует повышению риска из-за гипоперфузии [9]. Однако результаты исследований НОТ и UKPDS, в которых риск сердечно-сосудистых осложнений у больных ИНСД оказался минимальным при самом низком целевом АД, позволяют отвергнуть эту гипотезу. В исследовании НОТ больные, у которых целью терапии было снижение диастолического АД менее 80 мм рт. ст., получали фелодипин в более высокой дозе, чем больные, у которых целевое диастолическое АД составляло менее 90 мм рт. ст. Нельзя исключить и то, что различные дигидропиридиновые антагонисты кальция по-разному влияют на прогноз. Наконец, в исследованиях ABCD, FACET и НОТ не анализировалась сахароснижающая терапия, хотя противодиабетические средства по-разному взаимодействуют с антигипергензивными препаратами. Так, метаболизм производных сульфонилмоч