Полиморфизм генов при гипертонии

Комплексное генетическое исследование, которое позволяет спрогнозировать риск гипертонии и связанных с ней заболеваний, выявить патологию на ранних сроках. Также оно помогает разобраться в причинах уже имеющейся патологии, выбрать направления оптимальной профилактики и персональной медикаментозной терапии. В анализ включены основные генетические маркеры, участвующие в регуляции артериального давления.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Буккальный (щечный) эпителий, венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Гипертония (повышенное давление) – часто встречающееся заболевание, на которое многие до пожилого возраста не обращают внимания. Однако уже в среднем возрасте оно может привести к значительным нарушениям здоровья из-за повышенной нагрузки на сердечно-сосудистую систему. Неконтролируемое высокое кровяное давление увеличивает риск серьезных проблем со здоровьем, в том числе инфарктов и инсультов. Многочисленными исследованиями доказано, что уровень артериального давления зависит как от генетики, так и от факторов внешней среды. Именно на фоне генетической предрасположенности к гипертонии внешние факторы оказывают наиболее значимое влияние на развитие заболевания.

Среди множества патогенетических механизмов, которые могут привести к артериальной гипертонии, ведущми являются те, которые опосредуют свое влияние через ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Она может воздействовать на сердечно-сосудистую систему не только путем вазоконстрикции и задержки воды и натрия, но и вследствие трофических эффектов и влияния на функцию эндотелия.

Ренин действует на ангиотензиноген (кодируется геном AGT) и превращает его в ангиотензин-1. Далее ангиотензин-1 подвергается воздействию ангиотензин-превращающего фермента и образуется биологически активный ангиотензин-2, который оказывает эффекты, направленные на повышение или поддержание артериального давления. Этот белок действует через ангиотензиновые рецепторы клеток. Существует два вида рецепторов: ангиотензиновый рецептор 1 (кодируется геном AGTR1) и ангиотензиновый рецептор-2 (кодируется геном AGTR2). Связываясь с ними, ангиотензин-2 реализует свои многочисленные функции. Таким образом, ангиотензин-2 играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, воздействуя на гладкую мускулатуру сосудов, вызывая их спазм, увеличивая периферическое сопротивление, кроме того, он вызывает гипертрофию левого желудочка при гипертонии.

На сегодняшний день установлены прогностически неблагоприятные аллели генов ренин-ангиотензиновой системы. Изменения гена ангиотензиногена (AGT C521T и AGT T704C) повышают содержание ангиотензиногена в крови, что, в свою очередь, может приводить к повышению уровня ангиотензина.

С изменением гена AGT связано развитие гипертонической болезни с ранним началом, а для беременных женщин она опасна гипертонией и преэклампсией. На фоне гормональной заместительной терапии нарушение в гене повышает риск гипертонии и инфаркта миокарда.

При изменениях в генах ангиотензиновых рецепторов (AGTR1 (А1166С) и AGTR2 (G1675A) отмечается их повышенная чувствительность к ангиотензину-2, что проявляется его основными кардиоваскулярными эффектами и реализуется в патогенезе артериальной гипертонии и ее осложнений. При чрезмерной активности ренин-ангиотензиновой системы очевидна польза от ее блокирования на разных уровнях. На этом основано использования препаратов, способных ингибировать активность данной системы.

Работа ренин-ангиотензиновой системы тесно связана с электролитами. Они поддерживают гомеостаз, что необходимо для регуляции сердечной функции, баланса жидкости и многих других процессов. Ангиотензин-2 является основным регулятором синтеза альдостерона, который приводит к усилению реабсорбции натрия в почечных канальцах. Генетический маркер CYP11B2 (C(-344)T) (ген альдостерон-синтазы) связан с повышением продукции альдостерона, артериальной гипертонией, инфарктом миокарда.

Определенное значение в развитии артериальной гипертонии также имеют генетические факторы, отвечающие за внутриклеточный транспорт ионов: ген ADD1 (G1378T) кодирует белок альфа-аддуцин, который участвует в транспорте ионов натрия в клетках почечных канальцев.

G-белок, кодированный геном GNB3, опосредует передачу внутрь клеток сигналов, контролирующих тонус сосудов и пролиферацию многих типов клеток. Изменение активности G-белка ассоциировано с сужением сосудов и гипертонией, гипертрофией левого желудочка. Многими работами подтверждена связь генетического маркера GNB3 C825T с развитием инсулинорезистентности и ожирения.

В комплексный анализ также включено исследование гена NOS3 (эндотелиальная синтаза азота). NO-синтаза 3-го типа – вещество, уровень которого влияет на расширение сосудов и тромбообразование. Посредством молекулярно-генетического исследования данного фермента можно своевременно диагностировать гипертоническую болезнь любого типа в любом возрасте

Таким образом, генетический анализ, оценивающий риск развития гипертонии, включает в себя исследование 9 генетических маркеров, которые позволяют выявить нарушение регуляции кровяного давления, активности работы сердечной мышцы и ее кровоснабжения, синтеза альдостерона, баланса электролитов, дифференцировки лимфоцитов и фибробластов, тонуса стенок сосудов.

Генетическая предрасположенность к гипертонии может не проявляться, поэтому лечебные мероприятия иногда требуются позднее, но наблюдение у врача и частый контроль за артериальным давлением при изменениях по исследуемым маркерам необходимы.

Наличие артериальной гипертензии у близких родственников является достоверным фактором риска развития артериальной гипертензии. Особенно высокий риск имеется у родственников первой степени родства (например, отца и сына).

По мере уменьшения степени родства снижается и степень генетического риска. Чем меньше возраст пациента, в котором у него возникла артериальная гипертензия, тем выше риск заболевания у членов его семьи. Наследственная предрасположенность особенно ярко проявляется в пубертатном, молодом и зрелом возрасте. У лиц старше 70 лет генетический риск развития заболевания значительно уменьшается и практически приближается к общепопуляционному.

Наследственная предрасположенность к развитию заболевания реализуется под воздействием средовых факторов, но признание роли внешних факторов в повышении заболеваемости артериальной гипертонией не уменьшает важной роли генетических факторов риска.

Профилактическое генетическое обследование при отсутствии классических факторов риска будет полезным для всех, так как генетические факторы, приводящие к повышенному артериальному давлению, достаточно распространены.

Факторы риска развития гипертонии:

• наследственная отягощенность по артериальной гипертензии и другим сердечно-сосудистым заболеваниям, сахарному диабету;
• возраст (с возрастом в стенках сосудов отмечается увеличение количества коллагеновых волокон, в результате стенка артерий утолщается, они теряют свою эластичность, их просвет уменьшается);
• курение;
• избыточное потребление поваренной соли;
• недостаточное потребление калия (калий помогает сбалансировать содержания натрия в клетках, дефицит калия приводит к избытку натрия, что отрицательно сказывается на артериальном давлении);
• чрезмерное употребление алкоголя;
• ожирение;
• низкая физическая активность;
• храп и остановка дыхания во время сна;
• психоэмоциональный стресс;
• дислипидемия (общий холестерин крови > 6,5 ммоль/л (250 мг/дл) / холестерин ЛПНП > 4,0 ммоль/л (155 мг/дл) / холестерин ЛПВП 1,7 ммоль/л);
• нарушение толерантности к глюкозе;
• приём оральных гормональных контрацептивов и заместительная гормональная терапия.

Когда назначается исследование?

• При досимптоматическом определении риска артериальной гипертензии и её осложнений.
• Если 1-2 ближайших родственника пациента страдали артериальной гипертензией / сахарным диабетом / сердечно-сосудистой патологией (в особенности при ранней (до 50 лет) болезни сердца).
• При ишемической болезни сердца.
• При остром инфаркте миокарда.
• При инсульте.
• При сахарном диабете.
• При определении риска при гормональной заместительной терапии.
• При наличии факторов риска (курение, избыточный вес).
• При осложнениях беременности, связанных с гипертензивными состояниями; при определении риска гестоза во время беременности.

Что означают результаты?

По результатам комплексного исследования 9 значимых генетических маркеров выдается заключение врача-генетика, которое позволяет спрогнозировать развитие гипертонии, выбрать направление оптимальной профилактики, а при уже имеющихся нарушениях артериального давления детально разобраться в их причинах.



Генетические маркеры

• Ангиотензиноген (AGT). Выявление мутации C521T (Thr174Met)
• Ангиотензиноген (AGT). Выявление мутации T704C (Met235Thr)
• Рецептор ангиотензина 1 (AGTR1). Выявление мутации A1166C (регуляторная область гена)
• Рецептор ангиотензина II второго типа (AGTR2). Выявление мутации G1675A (регуляторная область гена)
• Альдостерон синтаза (CYP11B2). Выявление мутации C(-344)T (регуляторная область гена)
• Гуанин нуклеотидсвязывающий белок бета-3 (GNB3). Выявление мутации С825Т (Ser275Ser)
• Аддуцин 1 (альфа) (ADD1). Выявление мутации G1378T(Gly460Trp)
• Эндотелиальная синтаза оксида азота (NOS3). Выявление мутации G894T (Glu298Asp)
• Эндотелиальная синтаза оксида азота (NOS3). Выявление мутации T(-786)C (регуляторная область гена)

Также рекомендуется

• Триглицериды
• Холестерол – липопротеины высокой плотности (ЛПВП)
• Холестерол – липопротеины низкой плотности (ЛПНП)
• Холестерол общий
• Альдостерон
• Ренин
• С-реактивный белок, количественно
• Калий, натрий, хлор в сыворотке
• Лабораторное обследование при артериальной гипертензии
• Общий анализ крови (без лейкоцитарной формулы и СОЭ)
• Креатинин в сыворотке
• Мочевина в сыворотке
• Калий, натрий, хлор в сыворотке
• Глюкоза в плазме
• Кальций в сыворотке
• Холестерол – липопротеины низкой плотности (ЛПНП)
• Холестерол общий
• Триглицериды
• Коэффициент атерогенности
• Ангиотензин-превращающий фермент (ACE). Выявление мутации Alu Ins / Del (регуляторная область гена)

Литература

• Torielli, L.,et al., Alpha-adducin mutations increase Na/K pump activity in renal cells by affecting constitutive endocytosis: implications for tubular Na reabsorption.Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2008  [PMID:18524856]
• Cusi, D., et al., Polymorphisms of alpha-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension. Lancet, 1997 [PMID:9149697].
• Manunta P. et al, Renal genetic mechanisms of essential hypertension. J Nephrol. 1997 [PMID: 9377722].
• Sethi, A.A., et al., Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease. Hypertension, 2003. [PMID:12743009].
• Pilbrow, A.P., et al., Angiotensinogen M235T and T174M gene polymorphisms in combination doubles the risk of mortality in heart failure. Hypertension, 2007 [PMID:17145981].
• Winkelmann, B.R., et al., Angiotensinogen M235T polymorphism is associated with plasma angiotensinogen and cardiovascular disease. Am Heart J, 1999.[PMID:10097233].
• Martin, M.M., et al., The human angiotensin II type 1 receptor +1166 A/C polymorphism attenuates microrna-155 binding. J Biol Chem, 2007. [PMID:17588946].
• Kuznetsova T, Staessen JA.. et al., Left ventricular mass in relation to genetic variation in angiotensin II receptors, renin system genes, and sodium excretion., Circulation. 2004 [PMID:15492316].
• Diez, J., et al., The A1166C polymorphism of the AT1 receptor gene is associated with collagen type I synthesis and myocardial stiffness in hypertensives. J Hypertens, 2003. [PMID:14597852].
• Jan A. Staessen et al., Meta-analysis of blood pressure and the CYP11B2 polymorphism highlights the need for better designed studies, Journal of Hypertension 2007 [PMID: 17143169].
• Siffert W. et al., Worldwide ethnic distribution of the G protein beta3 subunit 825T allele and its association with obesity in Caucasian, Chinese, and Black African individuals. J Am Soc Nephrol.1999 [PMID: 10477144].
• Danoviz ME. Et al., Hypertension, obesity and GNB 3 gene variants., Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006 [PMID: 16487269].
• Morrison, A.C., et al., G-protein beta3 subunit and alpha-adducin polymorphisms and risk of subclinical and clinical stroke. Stroke, 2001 [PMID:11283377].
• Nakayama M. et al., T-786–>C mutation in the 5′-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm., Circulation. 1999 [PMID:10359729].
• Kobashi G. et al., Endothelial nitric oxide synthase gene (NOS3) variant and hypertension in pregnancy., Am J Med Genet. 2001 [PMID:11745998].