Приверженность лечения артериальной гипертонии

Д. Киммарута, Н. Ломбарди, С. Борджи, Г. Розано, Ф. Росси, А. Мугелли

https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2017.11.075

Артериальная гипертензия является глобальной медицинской проблемой и одним из основных факторов риска преждевременной смерти и инвалидности, причем фактором предотвратимым. В современной кардиологической практике главным препятствием на пути к успеху лечения являются сопутствующие заболевания и плохая приверженность пациентов медикаментозному лечению. Недавно Всемирная организация здравоохранения особо отметила значение повышения комплаентности как ключевого фактора для снижения заболеваемости болезнями сердца и сосудов.

Лечение артериальной гипертензии направлено на достижение двух главных целей: обеспечение оптимальных показателей артериального давления (АД) и снижение числа неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смертности. Терапевтический арсенал препаратов, предназначенных для лечения гипертензии, включает ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина-II (БРА) или сартаны, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов (БКК) и диуретики [2].

Согласно рекомендациям Европейского общества гипертензии (ESH) и Европейского общество кардиологов (ESC) в редакции 2013 года, терапию артериальной гипертензии следует начинать с назначения диуретиков, бета-блокаторов, БКК, ингибиторов АПФ и сартанов в качестве либо монотерапии, либо в комбинации. Возможно назначение различных сочетаний препаратов как, например, ингибитора АПФ и диуретика, сартана и диуретика, ингибитора АПФ или сартана в комбинации с БКК [3]. Фармакотерапия требуется в том случае, когда показатели систолического артериального давления (САД) превышают 160 мм рт. ст., а целью лечения является достижение показателей САД ниже 140 мм рт. ст. Однако достижение такого целевого уровня часто является трудной задачей и о АД ниже 140/90 мм рт. ст. сообщают не более 25% больных.

В современной кардиологической практике главные сложности в ходе лечения пациентов с артериальной гипертензией – это сопутствующие заболевания и низкая комплаентность больных [4].

Лечение артериальной гипертензии также может затрудняться наличием у пациента сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, заболевания почек, сердечно-сосудистые заболевания). Лечение больных с артериальной гипертензией и сопутствующими заболеваниями может осуществляться с помощью нескольких препаратов (ингибиторы АПФ, сартаны, диуретики, бета-блокаторы, БКК), причем их выбор определяется характеристиками конкретного больного, наличием сопутствующих заболеваний и факторами риска (Таблица 1).

Гипертензия и приверженность лечению

Приверженность лечению можно определить как степень совпадения истории приема больным лекарств с назначениями, полученными от лечащего врача (прием назначенных препаратов в 80% случаев на протяжении лечения). Некомплаентность больного в ходе антигипертензивного лечения способна повлиять на клинический исход и является одним из важнейших факторов риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, что в первую очередь наблюдается у пациентов с сопутствующими заболеваниями [17]. По этой причине повышение комплаентности пациентов является одной из наиболее важных задач при лечении артериальной гипертензии. С недостаточной приверженностью лечению связаны несколько факторов: молодой возраст, низкий доход, многокомпонентная лекарственная терапия, а также начало приема нового препарата.

Результаты одного когортного исследования [18] указывают на то, что недостаточная приверженность антигипертензивному лечению чаще наблюдается среди пациентов моложе 65 лет и у больных с низкими доходами. Кроме того, было установлено, что некомплаентность часто встречается среди больных, только начинающих принимать антигипертензивные препараты, а также среди тех пациентов, которым назначен прием сразу нескольких препаратов для терапии артериальной гипертензии [19].

Приверженность лечению также может различаться в зависимости от класса назначенных препаратов. Авторы одного исследования, проведенного в Италии, которое продолжалось 24 месяца, отмечают, что наблюдали наивысшую комплаентность участников в отношении ингибиторов АПФ (64,5%) и в отношении сартанов (68,5%) по сравнению с БКК (51,6%), бета-блокаторами (44,8%) и диуретиками (34,4%) [21].

Высокая комплаентность пациентов в отношении антигипертензивного лечения способна снизить риск развития не только осложнений, но и побочных эффектов лекарственных средств. По этой причине информирование пациентов и их инструктаж в необходимом объеме относительно режима лечения является важной задачей, требующей внимания со стороны всех медицинских работников, поскольку соблюдение такого режима является ключевым фактором для достижения успеха в лечении.

Таблица 1 Показатели артериального давления и сопутствующие заболевания

Рекомендации	Популяция	Целевые уровни АД	Фармакотерапия
JNC 8 [12]	Возраст ≥ 60 лет	<150/90	Тиазид. диуретики, ингиб. АПФ, сартаны, БКК
	Возраст 60 лет	<140/90
	Диабет	<140/90
	Хроническая болезнь почек (ХБП)	<140/90	Ингибиторы АПФ, БРА
ESH/ESC 2013 [3]	Молодые взрослые	<140/90	Диуретики, ингибиторы АПФ, сартаны, β-блокаторы
	Возраст ≥ 80 лет	<150/90	o БКК
	Возраст b 80 лет	<150/90
	Диабет	<140/85	Ингиб. АПФ/сартаны
	ХБП без протеинурии	<140/90
	ХБП с протеинурией	<130/90
American Diabetes Association (ADA) 2016 [8]	Диабет	<140/90	Ингиб. АПФ/сартаны
Kidney Disease: Improving Global Outcome (KDIGO) 2013 [10]	ХБП без протеинурии	≤ 140/90	Ингиб. АПФ/БРА ХБП
	без протеинурии	≤ 130/80
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) 2014 for chronic kidney disease and 2015 for diabetes [11]	Возраст ≥ 80 лет	<150/90	Возраст ≥ 55 лет, БКК
	Возраст b 80 лет	<140/90	Возраст b 55 лет, ингиб. АПФ или сартаны
	Диабет 2 типа без макроваскулярных осложнений	<140/80	Ингиб. АПФ, сартаны, тиазид. диуретики, либо БКК
	Диабет 2 типа с макроваскулярными осложнениями	<130/80
	Диабет 1 типа	<135/85	Ингиб. АПФ, сартаны, тиазид. диуретики либо БКК
	Диабет 1 типа с осложнениями	<130/80
	Хроническая болезнь почек	<140/90	Ингибиторы АПФ либо сартаны

Полипилл: стратегия для достижения целевых уровней АД и надлежащей приверженности пациентов к лечению?

В настоящее время доступны несколько типов многокомпонентных препаратов полипилл, содержащих фиксированные дозы различных лекарственных средств. В целом, можно утверждать, что капсула полипилл обычно содержит антитромбоцитарный препарат (как правило, ацетилсалициловую кислоту) и антигипертензивное лекарственное средство (ингибитор АПФ/БРА/тиазид/бета-блокатор/БКК). К настоящему времени были проведены различные исследования, в ходе которых оценивалась безопасность, эффективность, комплаентность и экономическая эффективность препаратов полипилл. Наиболее важные из таких рандомизированных клинических исследований представлены в Таблице 2.

В 2003 году Wald and Law [27] впервые предложили комбинированный препарат (названный ими «полипилл»), в состав которого входили 3 антигипертензивных лекарственных средства из разных классов (каждый из препаратов был представлен половиной дозы), а также ацетилсалициловая кислота, статин и фолиевая кислота. Такой многокомпонентный препарат предназначался для лечения всех лиц с выявленным заболеванием сердечно-сосудистой системы либо без такового, чей возраст превышал 55 лет. Согласно оценке этих авторов, по сравнению с плацебо прием полипилл снижал частоту событий, связанных с ишемической болезнью сердца, на 88%, а частоту инсультов – на 80%. Авторы предполагали, что полипилл можно использовать без учета сопутствующих факторов риска. Десятью годами позже те же авторы провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование с участием лиц в возрасте старше 50 лет, у которых в анамнезе отсутствовали ССЗ и сравнили уменьшение (числа неблагоприятных событий со стороны сердечно-сосудистой системы) с прогнозируемыми результатами приема раздельного приема компонентов полипилл [28].

Пациенты принимали полипилл (2,5 мг амлодипина, 25 мг лозартана, 12,5 мг гидрохлоротиазида и 40 мг симвастатина) либо плацебо согласно рандомизации. В результате прием препарата полипилл в течение 12 недель привел к прогнозируемому снижению показателей АД (средние значения САД уменьшились на 17,9 мм рт. ст.).

После этого в ходе многих исследований было установлено, что прием препаратов полипилл обеспечивал значительное улучшение приверженности лечению во многих группах пациентов [Таблица 2].

В заключение стоит упомянуть, что с точки зрения безопасности в ходе упомянутых исследований было установлено, что наиболее часто встречавшиеся побочные эффекты, связанные с приемом полипилл, были такими же как и при раздельном приеме соответствующих препаратов [41].

Выводы: в ходе многочисленных исследований было убедительно доказано, что стратегия полипилл обеспечивает улучшение комплаентности всех больных с ССЗ по сравнению с традиционной терапией. Кроме того, есть основания полагать, что прием полипилл обеспечивает и снижение сопутствующих факторов риска. Сейчас применение полипилл может стать стратегией решения для пациентов, страдающих артериальной гипертензией, сопутствующими заболеваниями и с низкой приверженностью лечению. Вместе с тем, необходимо проведение новых исследований, в том числе и в реальных условиях, для того, чтобы лучше понять значение стратегии полипилл для клинической практики.

Таблица 2. Обзор важнейших рандомизированных клинических исследований по полипилл.

Авторы, год	Название	Дизайн	Пациенты	Группы исследования	Продолжительн.	Результаты
Yusuf S et al., 2009 [29]	TIPS 1	Рандомизир., двойное, слепое	2 053 человека без ССЗ с одним фактором риска	Полипилл vs. 8 других групп стандартного лечения	16 недель	ЛПНП, САД, частота пульса, уровень 11-дегидротромбоксана B2 в моче и показатель прекращения лечения в период наблюдения
Malekzadeh F et al., 2010 [30]	–	Рандомизир., плацебо-контрол., двойное слепое	475 человека без ССЗ	Полипилл vs. плацебо	12 месяцев	Влияние на ЛПНП, САД и диастолическое АД
Rodgers A et al., 2011 [42]	PILL	Рандомизир., двойное, слепое, плацебо-контрол.	378 пациентов с ≥ 7.5% 5-летним риском развития ССЗ	Полипилл vs. плацебо	12 недель	Переносимость (доля прекративших терапию), ЛПНП и САД в период наблюдения
Wald DS et al., 2012 [28]	Wald et al., 2012	Рандомизир., плацебо-контрол., двойное, слепое, перекрестное	86 пациентов в возрасте 50 лет и старше без ССЗ в анамнезе	Полипилл vs. плацебо	12 недель	Снижение ЛПНП и САД через 12 недель
Yusuf S et al., 2012 [31]	TIPS 2	Рандомизир., двойное, слепое, 2 × 2, многофакторн., контролируемое	518 пациентов с ССЗ либо диабетом в анамнезе	Полипилл в 1 дозе + плацебо либо 2 капсулы полипилл + K+	8 недель	Влияние на САД, частоту пульса, липиды крови, K+ в моче и крови, переносимость в период наблюдения
Thom S et al., 2013 [32]	UMPIRE	Рандомизир., открытое, со слепой оценкой конечных результатов	2004 пациентов с ССЗ или с высоким (N 15%) риском развития ССЗ	Полипилл vs. станд. лечен.	24 месяца	% комплаентных пациентов (прием препаратов в течение 4 из 7 предшествующ. дней), ЛПНП и САД на исходном уровне и в течение периода наблюдения
Castellano JM et al., 2014[33]	FOCUS phase II	Рандомизир., открытое, активно контрол., по методу «piggy back», параллельное	695 пациентов после ИМ	Полипилл vs. станд. лечен.	9 месяцев	% комплаентных пациентов (опросник MAQ и подсчет принятых таблеток)
Selak V et al., 2014 [34]	IMPACT	Рандомизир., открытое,	513 пациентов с высоким (N 15%) риском ССЗ	Полипилл vs. станд. лечен.	Минимум 12 месяцев	% комплаентных пациентов (информация от больных о приеме статинов, антитромбоцитарн. препаратов и как минимум 2 антигипертензивных лекарств), ЛПНП и САД в период наблюдения
Lafeber M et al., 2015 [39]	TEMPUS	Рандимизир., открытое, со слепой оценкой конечных результатов, 3 этапа, перекрестн.	78 пациентов с ССЗ	Прием полипилл с утра vs. прием полипилл вечером vs. стандартн. терапия	3–6 недель на каждый период лечения	% комплаентных пациентов (носимый электронный монитор), ЛПНП и САД в каждом из режимов
Patel A et al., 2015 [35]	Kanyini-GAP	Рандомизир. открытое	623 пациентов с ССЗ или с высоким (N 15%) риском развития ССЗ	Полипилл vs. станд. лечен	34 месяца	% комплаентных пациентов (прием препаратов в течение 4 из 7 предшествующ. дней), САД и общий холестерин на исходном уровне и в течение периода наблюдения
Chow CK et al., 2017 [40]	–	Рандомизир., плацебо-контролируемое, двойное, слепое, перекрестн.	21 пациент с нелеченной гипертензией	Полипил vs. плацебо	4 недели	Влияние на суточные показатели САД

Литература:

1. K.T. Mills, J.D. Bundy, T.N. Kelly, J.E. Reed, P.M. Kearney, K. Reynolds, et al., Global disparities of hypertension prevalence and control: a systematic analysis of popula- tion-based studies from 90 countries, Circulation 134 (2016) 441–450.
2. T.S. Dharmarajan, L. Dharmarajan, Tolerability of antihypertensive medications in older adults, Drugs Aging 32 (2015) 773–796.
3. G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz, J. Redon, A. Zanchetti, M. Bohm, et al., 2013 ESH/ ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC), J. Hypertens. 31 (2013) 1281–1357.
4. Writing Committee M, H. Jneid, J.L. Anderson, R.S. Wright, C.D. Adams, C.R. Bridges, et al., 2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of pa- tients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines, Circulation 126 (2012) 875–910.
5. P.A. Meredith, S.M. Lloyd, I. Ford, H.L. Elliott, Importance of sustained and “tight” blood pressure control in patients with high cardiovascular risk, Blood Press. 25 (2016) 74–82.
6. Y.Y. Kang, J.G. Wang, The J-curve phenomenon in hypertension, Pulse 4 (2016) 49–60.
7. L. Kennard, K.M. O’Shaughnessy, Treating hypertension in patients with medical co- morbidities, BMJ 352 (2016) i101.
8. J.J. Chamberlain, A.S. Rhinehart, C.F. Shaefer Jr., A. Neuman, Diagnosis and manage- ment of diabetes: synopsis of the 2016 American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes, Ann. Intern. Med. 164 (2016) 542–552.
9. M.E. Cooper, The role of the renin-angiotensin-aldosterone system in diabetes and its vascular complications, Am. J. Hypertens. 17 (2004) 16S–20S (quiz A2-4).
10. E.J. Lamb, A.S. Levey, P.E. Stevens, The Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) guideline update for chronic kidney disease: evolution not revolution, Clin. Chem. 59 (2013) 462–465.
11. S. Carville, D. Wonderling, P. Stevens, Guideline Development G, Early identification and management of chronic kidney disease in adults: summary of updated NICE guidance, BMJ 349 (2014) g4507.
12. P.A. James, S. Oparil, B.L. Carter, W.C. Cushman, C. Dennison-Himmelfarb, J. Handler, et al., 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Com- mittee (JNC 8), JAMA 311 (2014) 507–520.
13. Group SR, J.T. Wright Jr., J.D. Williamson, P.K. Whelton, J.K. Snyder, K.M. Sink, et al., A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control, N. Engl. J. Med. 373 (2015) 2103–2116.
14. M.P. Schneider, T.A. Hua, M. Bohm, K. Wachtell, S.E. Kjeldsen, R.E. Schmieder, Pre- vention of atrial fibrillation by Renin-Angiotensin system inhibition a meta- analysis, J. Am. Coll. Cardiol. 55 (2010) 2299–2307.
15. R. Khatib, P. Joseph, M. Briel, S. Yusuf, J. Healey, Blockade of the renin-angiotensin- aldosterone system (RAAS) for primary prevention of non-valvular atrial fibrilla- tion: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials, Int. J. Cardiol. 165 (2013) 17–24.
16. Officers A, Coordinators for the ACRGTA, Lipid-lowering treatment to prevent heart attack T. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT), JAMA 288 (2002) 2981–2997.
17. M. Burnier, G. Wuerzner, H. Struijker-Boudier, J. Urquhart, Measuring, analyzing, and managing drug adherence in resistant hypertension, Hypertension 62 (2013) 218–225.
18. K. Hedna, K.M. Hakkarainen, H. Gyllensten, A.K. Jonsson, K. Andersson Sundell, M. Petzold, et al., Adherence to antihypertensive therapy and elevated blood pressure: should we consider the use of multiple medications? PLoS One 10 (2015), e0137451.
19. F. Lapi, E. Lucenteforte, M. Moschini, R. Bonaiuti, M. Di Pirro, A. Barchielli, et al., Rep- resentativeness of the “Fiesole Misurata” study database for use in pharmacoepidemiological investigations on adherence to antihypertensive medications, Aging Clin. Exp. Res. 25 (2013) 433–445.
20. R.A. Hansen, C.I. Voils, J.F. Farley, B.J. Powers, L.L. Sanders, B. Sleath, et al., Prescriber continuity and medication adherence for complex patients, Ann. Pharmacother. 49 (2015) 293–302.
21. M. Veronesi, A.F. Cicero, M.G. Prandin, A. Dormi, E. Cosentino, E. Strocchi, et al., A prospective evaluation of persistence on antihypertensive treatment with different antihypertensive drugs in clinical practice, Vasc. Health Risk Manag. 3 (2007) 999–1005.
22. K. Schroeder, T. Fahey, S. Ebrahim, Interventions for improving adherence to treatment in patients with high blood pressure in ambulatory settings, Cochrane Database Syst. Rev. 2 (2004), CD004804.
23. T.H. Gums, L. Uribe, M.W. Vander Weg, P. James, C. Coffey, B.L. Carter, Pharmacist intervention for blood pressure control: medication intensification and adherence, J. Am. Soc. Hypertens. 9 (2015) 569–578.
24. U. Hedegaard, L.J. Kjeldsen, A. Pottegard, J.E. Henriksen, J. Lambrechtsen, J. Hangaard, et al., Improving medication adherence in patients with hypertension: a random- ized trial, Am. J. Med. 128 (2015) 1351–1361.
25. M. Varnfield, M. Karunanithi, C.K. Lee, E. Honeyman, D. Arnold, H. Ding, et al., Smartphone-based home care model improved use of cardiac rehabilitation in postmyocardial infarction patients: results from a randomised controlled trial, Heart 100 (2014) 1770–1779.
26. N. Johnston, J. Bodegard, S. Jerstrom, J. Akesson, H. Brorsson, J. Alfredsson, et al., Effects of interactive patient smartphone support app on drug adherence and life- style changes in myocardial infarction patients: a randomized study, Am. Heart J. 178 (2016) 85–94.
27. N.J. Wald, M.R. Law, A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%, BMJ 326 (2003) 1419.
28. D.S. Wald, J.K. Morris, N.J. Wald, Randomized Polypill crossover trial in people aged 50 and over, PLoS One 7 (2012), e41297.
29. Indian Polycap S, S. Yusuf, P. Pais, R. Afzal, D. Xavier, K. Teo, et al., Effects of a polypill (Polycap) on risk factors in middle-aged individuals without cardiovascular disease (TIPS): a phase II, double-blind, randomised trial, Lancet 373 (2009) 1341–1351.
30. F. Malekzadeh, T. Marshall, A. Pourshams, M. Gharravi, A. Aslani, A. Nateghi, et al., A pilot double-blind randomised placebo-controlled trial of the effects of fixed-dose combination therapy (‘polypill’) on cardiovascular risk factors, Int. J. Clin. Pract. 64 (2010) 1220–1227.
31. S. Yusuf, P. Pais, A. Sigamani, D. Xavier, R. Afzal, P. Gao, et al., Comparison of risk factor reduction and tolerability of a full-dose polypill (with potassium) versus low-dose polypill (polycap) in individuals at high risk of cardiovascular diseases: the Second Indian Polycap Study (TIPS-2) investigators, Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes 5 (2012) 463–471.
32. S. Thom, N. Poulter, J. Field, A. Patel, D. Prabhakaran, A. Stanton, et al., Effects of a fixed-dose combination strategy on adherence and risk factors in patients with or at high risk of CVD: the UMPIRE randomized clinical trial, JAMA 310 (2013) 918–929.
33. J.M. Castellano, G. Sanz, J.L. Penalvo, S. Bansilal, A. Fernandez-Ortiz, L. Alvarez, et al., A polypill strategy to improve adherence: results from the FOCUS project, J. Am. Coll. Cardiol. 64 (2014) 2071–2082.
34. V. Selak, C.R. Elley, C. Bullen, S. Crengle, A. Wadham, N. Rafter, et al., Effect of fixed dose combination treatment on adherence and risk factor control among patients at high risk of cardiovascular disease: randomised controlled trial in primary care, BMJ 348 (2014) g3318.
35. A. Patel, A. Cass, D. Peiris, T. Usherwood, A. Brown, S. Jan, et al., A pragmatic randomized trial of a polypill-based strategy to improve use of indicated preventive treat- ments in people at high cardiovascular disease risk, Eur. J. Prev. Cardiol. 22 (2015) 920–930.
36. D. Pall, I. Szanto, Z. Szabo, Triple combination therapy in hypertension: the antihypertensive efficacy of treatment with perindopril, amlodipine, and indapamide SR, Clin. Drug Investig. 34 (2014) 701–708.
37. K. Toth, P. Investigators, Antihypertensive efficacy of triple combination perindopril/ indapamide plus amlodipine in high-risk hypertensives: results of the PIANIST study (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients), Am. J. Cardiovasc. Drugs 14 (2014) 137–145.
38. A.N. de Cates, M.R. Farr, N. Wright, M.C. Jarvis, K. Rees, S. Ebrahim, et al., Fixed-dose combination therapy for the prevention of cardiovascular disease, Cochrane Database Syst. Rev. 4 (2014), CD009868.
39. M. Lafeber, D.E. Grobbee, I.M. Schrover, S. Thom, R. Webster, A. Rodgers, et al., Comparison of a morning polypill, evening polypill and individual pills on LDL- cholesterol, ambulatory blood pressure and adherence in high-risk patients; a randomized crossover trial, Int. J. Cardiol. 181 (2015) 193–199.
40. C.K. Chow, J. Thakkar, A. Bennett, G. Hillis, M. Burke, T. Usherwood, et al., Quarter-dose quadruple combination therapy for initial treatment of hypertension: placebo-controlled, crossover, randomised trial and systematic review, Lancet 389 (2017) 1035–1042.
41. P. Bramlage, H. Sims, J. Minguet, C. Ferrero, The polypill: an effective approach to increasing adherence and reducing cardiovascular event risk, Eur. J. Prev. Cardiol. 24 (2017) 297–310.
42. Group PC, A. Rodgers, A. Patel, O. Berwanger, M. Bots, R. Grimm, et al., An international randomised placebo-controlled trial of a four-component combination pill (“polypill”) in people with raised cardiovascular risk, PLoS One 6 (2011), e19857.
43. M. Truelove, A. Patel, S. Bompoint, A. Brown, A. Cass, G.S. Hillis, et al., The effect of a cardiovascular polypill strategy on pill burden, Cardiovasc. Ther. 33 (2015) 347–352.
44. R. Webster, A. Patel, V. Selak, L. Billot, M.L. Bots, A. Brown, et al., Effectiveness of fixed dose combination medication (‘polypills’) compared with usual care in patients with cardiovascular disease or at high risk: a prospective, individual patient data meta-analysis of 3140 patients in six countries, Int. J. Cardiol. 205 (2016) 147–156.
45. E. Bahiru, A.N. de Cates, M.R. Farr, M.C. Jarvis, M. Palla, K. Rees, et al., Fixed-dose combination therapy for the prevention of atherosclerotic cardiovascular diseases, Cochrane Database Syst. Rev. 3 (2017), CD009868.
46. V. Becerra, A. Gracia, K. Desai, S. Abogunrin, S. Brand, R. Chapman, et al., Cost-effectiveness and public health benefit of secondary cardiovascular disease preven- tion from improved adherence using a polypill in the UK, BMJ Open 5 (2015), e007111.
47. L.C. van Vark, M. Bertrand, K.M. Akkerhuis, J.J. Brugts, K. Fox, J.J. Mourad, et al., Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158,998 patients, Eur. Heart J. 33 (2012) 2088–2097.
48. G. Savarese, P. Costanzo, J.G. Cleland, E. Vassallo, D. Ruggiero, G. Rosano, et al., A meta-analysis reporting effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in patients without heart failure, J. Am. Coll. Cardiol. 61 (2013) 131–142.
49. K.M. Fox, Investigators EUtOrocewPiscAd, Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study), Lancet 362 (2003) 782–788.
50. A. Coca, E. Agabiti-Rosei, R. Cifkova, A.J. Manolis, J. Redon, G. Mancia, The polypill in cardiovascular prevention: evidence, limitations and perspective – position paper of the European Society of Hypertension, J. Hypertens. 35 (2017) 1546–1553.