Комбинированные препараты от гипертонии с амлодипином

Антигипертензивный эффект лизиноприла обусловлен комплексным механизмом, включающим опосредованные через снижение образования ангиотензина II, норадреналина и альдостерона, расширение периферических сосудов, увеличение натрийуреза и уменьшение симпатической активности. В отличие от большинства других иАПФ, лизиноприл является активным лекарственным средством и не требует первичной метаболической активации в печени, не содержит сульфгидрильные группы, являющиеся причиной ряда побочных эффектов (нейтропения и протеинурия). Меньший риск конкурентного метаболизма обеспечивает большее преимущество лизиноприла при его комбинированном применения с другими препаратами и, в частности, с амлодипином.
Амлодипин усиливает сосудистое воздействие лизиноприла за счет блокады кальциевых механизмов вазоконстрикции и атерогенеза, обеспечивая дополнительные антиангинальные, антиспастические и антисклеротические свойства. Помимо сложения всех терапевтических эффектов, лизиноприл ослабляет вызываемую амлодипином активацию РААС и симпато–адреналовой системы, что приводит к уменьшению рефлекторной тахикардии. Комбинация лизиноприла с амлодипином обладает фармакокинетическим профилем, обеспечивающим более чем 24–часовую продолжительность действия. За счет гидрофильности лизиноприла препараты в меньшей степени накапливаются в жировой ткани и не снижают своего действия у тучных больных. Наличие метаболической инертности и выраженных органопротективных свойств позволяет применять лизиноприл и амлодипин у больных АГ с сопутствующим метаболическим синдромом, сахарным диабетом, ИБС и сердечной недостаточностью. По данным многоцентровых исследований, оба препарата относятся к средствам, улучшающим прогноз сердечно–сосудистых заболеваний [4–7].
При применении лизиноприла и амлодипина возможно развитие побочных эффектов, которые наиболее часто проявляются в виде кашля (лизиноприл), отеков ног, покраснения лица, тахикардии, головокружения и слабости (амлодипин). В фиксированной комбинации подбор доз, соответственно для лизиноприла 10 мг, а для амлодипина 5 мг, был осуществлен на основании клинического опыта комбинированного применения препаратов, с учетом терапевтической эффективности и риска развития побочных эффектов. Применение двух препаратов в одной таблетке, несомненно, явилось более удобным для больных и повысило их приверженность к лечению, однако в связи с фиксацией доз уменьшились возможности компонентного варьирования при подборе индивидуального лечения больных. На последний недостаток справедливо было указано в последних Европейских рекомендациях по лечению АГ [1].
В настоящее время мы располагаем опытом лечения более 100 больных АГ с помощью как раздельного, так и комбинированного применения лизиноприла (Диротон®) и амлодипина (Нормодипин®), в том числе в виде фиксированной комбинации препаратов (Экватор®) [8–12].
При монотерапии снижение АД до целевого (<140/90 мм рт.ст.) уровня достигалось у 40–55% больных и зависело от возраста больных, длительности и тяжести АГ, сезонных изменений погоды, а также курения, наличия ХОБЛ, ожирения, диабета и других сопутствующих заболеваний. При комбинированном применении лизиноприла с амлодипином антигипертензивный эффект достигался у 70–85% больных и увеличивался до более 90% при дополнительном назначении тиазидного диуретика (рис. 1). Следует отметить, что более трети больных, переведенных с нефиксированной на фиксированную комбинацию препаратов (Экватор®), отметили дополнительное снижение АД и увеличение стабильности антигипертензивного эффекта (рис. 2). Комбинация лизиноприла и амлодипина оказалась высокоэффективной для контроля артериального давления в утренние часы, а также у больных ХОБЛ и при неблагоприятных метеорологических изменениях, в виде резких колебаний атмосферного давления (<0,5 мм/час) и воздействия холода [10–12].
Опыт применения лизиноприла с амлодипином свидетельствует о дозозависимом влиянии препаратов на величину АД и частоту побочных эффектов. При монотерапии наибольший антигипертензивный эффект наблюдался при применении лизиноприла в дозе 20 мг и амлодипина в дозе 10 мг, однако у больных нередко развивались побочные эффекты в виде кашля при приеме лизиноприла и отеков ног при приеме амлодипина. Как правило, на подбор лечения при монотерапии уходило от 4 до 6 недель, что не устраивало больных и снижало их приверженность к лечению.
Значительно лучшая переносимость лечения и меньший риск побочных эффектов отмечались при раздельном применении лизиноприла в дозе 10 мг или амлодипина в дозе 5 мг, однако при этом желаемое антигипертензивное действие (АД <140/90 мм рт.ст. или снижение АД >20/10 мм рт.ст.) было достигнуто лишь у половины больных на более ранних стадиях заболевания с невысоким сердечно–сосудистым риском (рис. 1).
Комбинированное применение лизиноприла с амлодипином в более низких дозах (соответственно 10 и 5 мг) привело к значительному увеличению (>70% больных) антигипертензивного эффекта при хорошей переносимости лечения (рис. 1). При лечении больных фиксированной комбинацией лизиноприла и амлодипина (Экватор®) было отмечено дополнительное увеличение частоты достижения антигипертензивного эффекта (рис. 2).
Комбинированная терапия препаратом с фиксированными дозами лизиноприла 10 мг и амлодипина 5 мг в целом хорошо переносилась больными. Отмена лечения потребовалась лишь двум больным по причине развития сухого кашля, вызванного лизиноприлом. Выра­женность побочных эффектов, связанных с приемом амлодипина, была незначительной и «терпимой» для больных, однако создавала для них определенные неудобства.
В целях улучшения переносимости лечения 12 больных, у которых АД эффективно контролировалось однократным приемом 1 таблетки Экватора, но при этом у них отмечались невыраженные побочные эффекты в виде слабости, отеков стоп и голеней, повышенной ЧСС или тяжести в голове, они были переведены на двукратный прием половины фиксированной комбинации. Лекарст­венная форма препарата Экватор® позволяет осуществлять деление таблетки на 2 части с соответствующим содержанием лизиноприла 5 мг и амлодипина 2,5 мг. С помощью самомониторирования больными АД при трехкратном его измерении в утреннем, полуденном и вечернем периодах было выявлено, что антигипертензивная реакция при двукратном приеме половины фиксированной комбинации оказалась столь же эффективной, как и при однократном приеме полной дозы препарата, однако она несколько изменилась, став более мягкой в дневном периоде и более выраженной в утренние часы (рис. 3). Последнее позволяет предполагать увеличение антигипертензивной активности в ночном периоде вследствие вечернего приема Экватора.
Изменение схемы дозирования препарата Экватор с переходом на двукратный прием половины фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина (т.е. соответственно 5 и 2,5 мг) приводило к значительному снижению количества побочных эффектов и улучшению переносимости лечения (рис. 4). Уменьшение отеков, тахикардии, слабости и кашля, вероятно, явилось следствием стабилизации на меньшем уровне терапевтических концентраций в крови лизиноприла и амлодипина.
У 2 больных сохранявшаяся на фоне дробного двукратного применения Экватора повышенная ЧСС была нормализована с помощью дополнительного назначения

β1–селективного блокатора бисопролола. У 5 больных пожилого возраста анитигипертензивный эффект был достигнут за счет дополнительного назначения тиазидного диуретика.
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о необходимости индивидуального подбора антигипертензивной терапии на основе учета величины и степени риска повышения АД, а также эффективности и безопасности лекарственных препаратов. Такой подход поддерживается современными рекомендациями по лечению АГ [1]. Наши данные подтверждают положение о том, что в связи с трудоемкостью дозирования и недостаточной эффективностью монотерапии (вероятность достижения целевого АД<140/90 мм рт.ст. не превышает 20–30%) предпочтение должно отдаваться комбинированной терапии несколькими препаратами в более низких дозировках, при условии наличия разных и взаимодополняющих механизмов действия лекарственных компонентов, обеспечивающих более выраженный антигипертензивный эффект и хорошую переносимость лечения. Комбинированная терапия должна проводиться в первую очередь пациентам с высоким сердеч­но–сосудистым риском, имеющим повышенное (более 160/100 мм рт.ст.) или меньшее АД , но со множественными факторами риска, бессимптомным поражением органов–мишеней, сахарным диабетом, нефропатией или ассоциированными сердечно–сосудистыми заболеваниями.
Настоящее исследование еще раз подтвердило высокую эффективность и хорошую переносимость антигипертензивной комбинации ингибитора АПФ лизиноприла с блокатором кальциевых каналов амлодипином. Фармако­кинетическая сопоставимость компонентов, различие и разнообразие их фармакодинамических эффектов обеспечивают 24–часовую длительность и комплексность лечебного воздействия лекарственной комбинации. Больным АГ с высокой степенью сердечно–сосудистого риска показан однократный прием лизиноприла в дозе 10 мг и амлодипина 5 мг, в частности, в виде фиксированной комбинации препарата Экватор®. У больных с повышенной чувствительностью к компонентам комбинации, проявляющейся развитием побочных эффектов и ухудшением переносимости лечения, возможно изменение режима дозирования в виде двукратного применения половины лекарственной комбинации, т.е. лизиноприла 5 мг с амлодипином 2,5 мг. Схема двукратного применения вдвое уменьшенной фиксированной комбинации препаратов снижает риск развития побочных эффектов, улучшает переносимость лечения и дает возможность расширения лекарственной комбинации за счет дополнительного применения третьего антигипертензивного средства, в частности, диуретика, в том числе в виде фиксированной комбинации с лизиноприлом.
Заключение: фиксированная лекарственная комбинация лизиноприла и амлодипина обладает высокой антигипертензивной активностью, хорошо переносится больными и повышает их приверженность к лечению. При­менение этой комбинации показано для лечения больных АГ с высоким сердечно–сосудистым риском. С целью снижения риска развития побочных эффектов и расширения состава лекарственной комбинации возможно ее дробное двукратное применение, в том числе с частичной заменой одного из компонентов или назначения дополнительного антигипертензивного средства в низкой дозе.

Литература
1. Рабочая группа по лечению артериальной гипертонии ЕОГ и ЕОК. Рекомендации 2007 года по лечению артериальной гипертонии. Рац. Фармакотер. в Кардиологии 2008;(1–2): Приложение: с. 2–76
2. Маколкин В.И. Совершенствование комбинированной терапии – путь к улучшению результатов лечения артериальной гипертонии. Рус. мед. журн. 2007; 15 (16): 1–3.
3. Фаршанг Ч. Преимущества комбинации лизиноприла и амлодипина при лечении артериальной гипертонии. Гипертония и нефрология // Журнал венгерского Общества Гипертонии и Нефрологии 2005 ; 21М4, 8 (2): 72–78.
4. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шабанова Е.Н. Амлодипин – антагонист кальция третьего поколения. Кардиология 1998; №2: с.66–73
5. Фельдшерова Н.А., Семернин Е.Н.. Амлодипин – обзор клинически х исследований // Качественная клиническая практика.– 2002, №2, с.1–8
6. Котовская Ю.В., Лобанкова Л.А. Лизиноприл: основные клинические исследования . Клин.фармакол. и терапия 2002; т.11, №4: с.49–51
7. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю. Ингибитор ангиопревращающего фермента лизиноприл: особенности применения в кардиологии. Атмосфера.Кардиология 2007; №2: 1–4
8. Савенков М.П., Иванов С.Н., Соломонова Л.А., Савенкова А.М. «Утро начинается с рассвета…» и повышения артериального давления. Рус. мед. журн. Кардиология 2006;(10);т.14:734–736.
9. Савенков М.П. Пути повышения эффективности лечения больных артериальной гипертонией. Cons. medicum.200, т.7, №5 3–6.
10. Савенков М.П., Иванов С.Н., Соломонова Л.А.,Судакова Н.И., Сафонова Т.Е., Прихожан Е.Л. Эффективность амлодипина при моно– и комбинированной артериальной гипертонии. Рус. Мед. журн. 2004;(9);т.12:534–537.
11. Савенков М.П., Кириченко А.В., Иванов С.Н., Сафонова Т.Е. Сезонная коррекция антигипертензивной терапии. Cons.medicum 2008; №5, c.40–44
12. Савенков М.П., Иванов С.Н., Окунева И.Н. Применение фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина у больных с артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью легких. Атмосфера 2009; №1: c. 18–22