Стандартная тройная комбинация при лечении гипертонии

Для цитирования. Карпов Ю.А. Тройная комбинация антигипертензивных и липидснижающих препаратов – эффективное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов c артериальной гипертонией // РМЖ. 2015. № 27. С. 1580–1583.

     Основная цель лечения больных артериальной гипертонией (АГ) состоит в максимальном снижении риска развития ее осложнений [1, 2]. Для достижения этой цели необходимы снижение артериального давления (АД) до целевых уровней, коррекция всех модифицируемых факторов риска (ФР) (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение), предупреждение/замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение выраженности (регресс) поражения органов-мишеней, а также лечение имеющихся сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и почечных заболеваний [2]. Результаты первого этапа большой эпидемиологической программы ЭССЕ-РФ указывают не только на высокую распространенность АГ в нашей стране, но и на по-прежнему недостаточный уровень эффективного лечения (достижение целевого уровня АД<140/90 мм рт. ст.) – только у 14,4% мужчин и 30,9% женщин [3]. Стоит отметить, что низкая эффективность лечения АГ и недостижение целевых значений АД в большой степени обусловлены низкой приверженностью лечению. Таким образом, увеличение приверженности пациентов терапии является еще одним компонентом, необходимым для успешного лечения больных АГ.

     Целевой уровень АД. С точки зрения контроля АД принципиально важен индивидуальный выбор препарата или, что необходимо все чаще, препаратов, т. е. комбинации лекарственных средств. Правильно решить этот важный вопрос помогают детальное обследование пациента (другие факторы риска, органные поражения, ассоциированные заболевания) и стратификация риска осложнений. У пациента с относительно невысоким риском развития осложнений или относительно небольшим повышением уровня АД (до 160 мм рт. ст.) можно начинать лечение с монотерапии. В то же время при высоком риске развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), в частности, при исходно высоких цифрах АД (уровень систолического АД ≥160 мм рт. ст.), в большинстве случаев целесообразно начинать лечение или сразу переводить больного на комбинированную антигипертензивную терапию при недостаточном контроле на стартовой дозе одного препарата [1, 2].
     Комбинированная антигипертензивная терапия не только позволяет более эффективно контролировать уровень АД, но и имеет ряд других преимуществ [1, 4]. В частности, уменьшаются нежелательные эффекты, которые могут возникать при монотерапии. Комбинированная антигипертензивная терапия, которая становится одним из основных направлений ведения пациентов с АГ, позволяет более эффективно предупреждать ССО у больных с повышенным уровнем АД. Среди комбинаций антигипертензивных препаратов наилучший эффект достигается при одновременном назначении препаратов, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов кальция. В клинической практике широко используется фиксированная комбинация (ФК) антагониста кальция амлодипина и ингибитора АПФ лизиноприла (препарат Экватор), который хорошо себя зарекомендовал в целом ряде крупных клинических исследований, в которых принимали участие более 15 тыс. пациентов с АГ [5–7]. Использование ФК значительно повышает приверженность терапии, которая, по данным исследований, в значительной степени снижена у больных АГ [1, 4].

     Коррекция дислипидемии при АГ. Для современного пациента с АГ характерно ее сочетание с другими факторами риска развития атеросклероза и ССО. Согласно данным крупного российского эпидемиологического исследования ЭССЕ, около 70% больных АГ имеют повышенный уровень общего холестерина (ОХС) [2], что, безусловно, увеличивает вероятность развития осложнений. Ранее в международном рандомизированном исследовании ASCOT было показано, что добавление статина к антигипертензивной терапии улучшает прогноз у пациентов с АГ, значительно снижая риск развития коронарных и церебральных событий [8]. Всего в это исследование было включено более 19 тыс. пациентов с АГ без клинических признаков ИБС, но с другими факторами риска, включая дислипидемию [8]. Из них 10 305 человек с уровнем ОХС крови <6,5 ммоль/л были участниками проекта ASCOT-LL. Действие статина на липиды крови не зависело от комбинирования с бета-блокатором (ББ) или блокатором кальциевых каналов (БКК), и сопровождалось достоверным снижением комбинированного риска нефатальных ИМ и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с плацебо на 53% (p=0,0005).

     По результатам этого и других исследований в рекомендации вошло положение о том, что при ведении пациента АГ препараты липидснижающего действия (статины) назначаются для достижения целевого уровня ОХС и ХсЛНП, который определяется в зависимости от степени сердечно-сосудистого риска [1, 2, 9]. Был накоплен существенный опыт совместного применения БКК и статинов при лечении АГ на фоне дислипидемии. Розувастатин обладает наиболее мощной гиполипидемической активностью [10]. В крупных исследованиях (МETEOR и ASTEROID) была продемонстрирована эффективность розувастатина в отношении атеросклероза; данные, полученные в ходе исследований, показали, что длительная терапия розувастатином тормозит развитие или вызывает регресс атеросклероза [11, 12].

     Повышение приверженности терапии при АГ. В целом ряде исследований установлено, что примерно половина пациентов самостоятельно прекращает прием препаратов, подобранных и рекомендованных лечащим врачом, в течение первого года. Примерно такая же часть пациентов, регулярно принимающих предписанные препараты, не достигает этим лечением целевых уровней АД и показателей липидного спектра крови [4]. Основными причинами низкой приверженности лечению помимо игнорирования необходимости постоянного приема препаратов могут быть нежелательные явления в ходе лечения, сложность режима приема и большое количество одновременно назначаемых лекарств, а также высокая суммарная стоимость лекарственных препаратов. Было показано, что простое снижение количества ежедневно принимаемых таблеток существенно повышает приверженность пациентов предписанному режиму лечения. Это и стало одной из важнейших предпосылок к созданию новых ФК препаратов.

     Преимущества использования комбинации фиксированных доз: 1) рациональное фармакодинамическое действие (используются самые эффективные сочетания); 2) оптимальное органопротективное действие и уменьшение риска осложнений; 3) сокращение количества принимаемых таблеток; 4) готовая комбинация всегда дешевле и доступнее, чем сумма входящих в эту комбинацию препаратов, и, что наиболее существенно, намного; 5) повышается приверженность пациентов выполнению врачебных рекомендаций по длительному приему за счет снижения «лекарственной нагрузки» и повышения удовлетворенности лечением.

     Повышение эффективности лечения АГ – программа ТРИУМВИРАТ. Целью программы ТРИУМВИРАТ (наблюдение в реальной клинической практике с включением пациентов лечебно-профилактических учреждений) стала не только оценка влияния комбинированной терапии лизиноприл + амлодипин + розувастатин на уровень АД и липидов, но и на сердечно-сосудистый риск у пациентов с ранее неконтролируемой АГ. Одной из задач исследования было определение у пациентов до начала лечения уровня сердечно-сосудистого риска и целевого уровня ОХС. Как показывают клиническая практика и результаты выборочных исследований, стратификация риска осложнений проводится не у всех пациентов и не всегда правильно. В итоге не определяется целевой уровень ОХС и не назначаются статины [13]. В ходе исследования контролировали снижение АД, липидных показателей, оценивали сердечно-сосудистый риск по шкале стратификации риска для больных АГ с уже имеющимися осложнениями и органными поражениями, также проводилась оценка приверженности терапии с использованием опросника Мориски – Грина. В рамках исследования отслеживались нежелательные явления, влияние терапии на активность печеночных ферментов, уровень креатинина, концентрация глюкозы в крови и показатели гликированного гемоглобина [5].
     После включения пациента в программу (основные критерии – неконтролируемая АГ на фоне лечения/нелеченная АГ и липидные показатели выше целевого уровня на фоне или без статинов) проводимая ранее недостаточно эффективная антигипертензивная терапия отменялась, за исключением ББ, у больных АГ в сочетании с ИБС, и пациентам, по решению врача, назначалась ФК амлодипин/лизиноприл (Экватор) 1 р./сут утром в одном из дозовых режимов: 5/10 мг, 5/20 мг или 10/20 мг и одновременно назначался розувастатин (Мертенил) в дозе, необходимой для достижения целевого уровня. Лечение другими препаратами (ацетилсалициловая кислота, сахароснижающие, антикоагулянты и др.), которые пациент принимал до включения в наблюдение, продолжалось без изменений. В соответствии с клиническими рекомендациями [8], у пациентов с сердечно-сосудистым риском 4-й степени целевое значение ХсЛНП <1,8 ммоль/л, 3-й cтепени <2,5 ммоль/л, 2-й степени < 3,0 ммоль/л, 1-й степени риска < 3,5 ммоль/л.
     Исследуемая когорта составила 1165 пациентов с АГ с неконтролируемым АД в возрасте от 22 до 83 лет, средний возраст – 59,2 года (30,2% пациентов – старше 65 лет). Среди пациентов 41% составляют мужчины, 59% – женщины. Из общего числа включенных пациентов только 7,8% пациентов впервые обратились к врачу по поводу повышенного АД.
     При включении в исследование ФК амлодипин/лизиноприл была назначена в дозе 5/10 мг 57,6% пациентов, в дозе 5/20 мг – 21,5% и в дозе 10/20 мг – 20,9%. На фоне индивидуально подобранной терапии ФК амлодипин/лизиноприл систолическое АД снизилось в ходе исследования со 164,7 до 129,8 мм рт. ст., а диастолическое АД – с 97,3 до 80,4 мм рт. ст. (рис. 1). В ходе исследования отмечено достоверное снижение ЧСС с 72,8±9,6 до 68,1±6,7 уд./мин (p<0,00001). В конце исследования (через 3 мес. терапии) целевого значения САД (<140 мм рт. ст.) достигли 80,4% пациентов, ДАД (<90 мм рт. ст.) – 83% пациентов с ранее неконтролируемой АГ.
     Среднее значение ОХС при включении – 6,33 ммоль/л, ХсЛНП – 3,80 ммоль/л, ХсЛВП – 1,23 ммоль/л, триглицеридов (ТГ) – 2,85 ммоль/л. Подавляющее большинство пациентов (99,8%) на момент включения в программу не принимали статины. Розувастатин был назначен в дозе 5 мг 20,4% (237 пациента), 10 мг – 48,6% (567 пациентов), 20 мг – 23,9% (278 пациентов) и 40 мг – 7,1% (83 пациента). Терапия розувастатином 5 мг в течение 3 мес. привела к снижению уровня ХсЛНП на -32%, в дозе 10 мг/сут – на -38%, в дозе 20 мг/сут – на -50%, в дозе 40 мг/сут – на -52% (рис. 2).
     При включении в программу в целом 21% пациентов относились к группе низкого и среднего риска, а 79% – к группе высокого и очень высокого риска. К 4-му визиту (3 мес. лечения) уменьшилось число пациентов с высоким и очень высоким риском за счет перехода в группу низкого и среднего риска и составило 67%, а 33% пациентов оказались с низким или средним риском. Это свидетельствуют о значительном снижении сердечно-сосудистого риска (рис. 3).
     Как уже отмечалось ранее, протокол исследования подразумевал оценку приверженности терапии. Исходно процент пациентов, приверженных лечению, составил 31, неприверженных – 54. По итогам 3-месячного периода наблюдения процент приверженных лечению пациентов увеличился и составил 64, процент неприверженных лечению пациентов уменьшился до 14%. Таким образом, использование фиксированной комбинации может значительно увеличить приверженность терапии и, следовательно, повысить эффективность лечения больных АГ (рис. 4).
     Следует отметить, что терапия хорошо переносилась и была безопасна. Подавляющее большинство пациентов закончили 3-месячное исследование; по разным причинам выбыло только 30 человек (2,6%).
     Не выявлено клинически значимых изменений уровня печеночных ферментов и креатинина после 3 мес. терапии.
     Одним из критериев оценки безопасности терапии является влияние лекарственных препаратов на углеводный обмен. В ходе выполнения исследования ТРИУМВИРАТ не было отмечено отрицательного влияния применяемой терапии на концентрацию глюкозы в крови и уровнь гликированного гемоглобина. Данные показатели до начала лечения составили 5,5 ммоль/л и 5,5% соответственно, по итогам исследования концентрация глюкозы отмечена на уровне 5,12 ммоль/л, гликированного гемоглобина – 5,07% (р<0,00001).

    Значение для клинической практики. Назначение комбинированной терапии амлодипином с лизиноприлом с присоединением розувастатина привело не только к значительному улучшению контроля уровня АД, липидных показателей, но и к значительному снижению сердечно-сосудистого риска в течение короткого периода времени (лечение и наблюдение 3 мес.). Следует особо подчеркнуть, что для предотвращения развития осложнений у пациентов с АГ подобную схему терапии необходимо применять длительное время без каких-либо каникул.
     Ранее в ходе крупномасштабных клинических исследований было показано, что лизиноприл и амлодипин не только влияют на уровень АД [5–7], но и снижают риск развития ССО [14]. Розувастатин обладает самым сильным липидснижающим действием среди препаратов класса статинов с доказанной эффективностью и безопасностью [10–15]. Речь идет не только о контроле лабораторных показателей, но и о снижении сердечно-сосудистого риска и вероятности развития осложнений [15]. Поэтому выбор препаратов с доказанным влиянием на течение сердечно-сосудистых заболеваний, безусловно, очень важен.

     ФК (Эквамер) объединяет препараты с доказанными эффектами в определенных расчетных дозах, оптимальных для применения. Кроме того, сочетание антигипертензивного и гиполипидемического препарата в одной капсуле, несомненно, приведет к увеличению приверженности пациентов к дислипидемической терапии, которую зачастую бывает сложно достичь, в том числе и по причине длительного отсутствия симптомов атеросклероза и осязаемых эффектов терапии статином. Следует отметить, терапия амлодипином+лизиноприлом+розувастатином хорошо переносилась и продемонстрировала благоприятный профиль безопасности с планомерным снижением АД и отсутствием клинически значимого отклонения уровня печеночных ферментов и креатинина крови. Также в ходе исследования не было отмечено отрицательного влияния на углеводный обмен (рис. 5, 6).

     Исследование ТРИУМВИРАТ показало перспективность создания новой ФК 3 препаратов – антигипертензивных амлодипина и лизиноприла с препаратом липидснижающего действия розувастатином в 1 капсуле. Одновременный контроль АД и липидных показателей в значительной степени повышает эффективность лечения АГ, что в конечном счете приведет к снижению риска ССО и увеличению продолжительности жизни населения нашей страны.